国际巨头纷纷布局CAR-T业务，诺华、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨头领跑。
2018年3月，由凯特制药(KitePharma)两位前高管创办的AllogeneTherapeutics获得3亿美元融资，创下了初创公司的融资估值和融资速度的记录。
诺华制药(Novartis)作为进入CAR-T领域的较早的制药公司，与美国宾夕法尼亚大学的合作，已经拥有领先的CAR-T研发管线，成功入驻第一梯队。
尽管首个临床产品JCAR015因严重副作用而终止，另外两个研发项目JCAR014和JCAR017临床结果较好，为Juno带来了曙光;JCAR017在临床数据上的表现比KTE-C19更优秀，JCAR017或将成为非霍奇金淋巴瘤患者的新选择，有成为Best-in-Class产品的潜质。
自2012年诺华和CarlJune教授合作开发CAR-T疗法以来，美国多家大型药企加入了CAR-T研发竞争的行列，纷纷与CAR-T研发公司合作，Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京传奇等公司目前均与跨国药企巨头签署了研发或销售合作协议。
▌预期差之一:商业价值被低估
不仅仅是“复发难治”肿瘤
目前已获批上市的Kymriah和Yescarta适应症均为复发难治血液肿瘤，但这是出于伦理学的要求和注册策略的选择。
从血液肿瘤到实体瘤
2015年11月，美国肿瘤免疫学年会(SITC2015),NY-ESO-1靶点TCR-T疗法的用于滑膜肉瘤的临床试验数据(NCT01343043)发表，总体应答率达到50%，而且T细胞在患者体内持续存活。
2018年3月，Nature杂志发表一组来自日本的科学家团队的研究，通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，在小鼠实验中效果相当惊喜，荷瘤小鼠生存率达到100%，相比之下，采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右。
4名病人生存期分别超过14个月、20个月、14个月和10个月。2017年12月28日，CAR-T-GPC3获得CFDA的受理，是国内首个用于实体瘤临床试验的CAR-T。
▌纳入医保，解决患者沉重负担
根据BiopharmaDive信息，美国医疗保险巨头CMS在4月初将细胞疗法Kymriah、Yescarta纳入其医保B计划，并将分别支付上限50万美元、40万美元。我们认为CMS做法符合药物经济学逻辑，原因如下:
3)细胞疗法从定价上基本与骨髓移植可比，远期费用上看，甚至可能低于骨髓移植，假设细胞疗法的使用往前推移替代骨髓移植，则经济性将更显著。
▌降低细胞疗法生产成本
CAR-T制作过程的无菌操作、纯度、制备结果的安全性等质量控制对后期的疗效有着重要影响，所以确保生产过程的标准化和自动化，做到药效和风险可控是首要任务。
从分离收集T细胞，到激活修饰再到扩增细胞、回输病人体内是复杂的流程，传统人工制备面临极大挑战:
第一是环境挑战，制备过程污染的可能性很大;
第二是人为差异，每个操作人员的偏好会导致产品参差不齐，产生差异性;
第三是作为高度个性化产品，每个患者即一个生产批次，与传统制药工艺有较大差异;
第四，血液肿瘤患者病情进展极快，需要尽量缩短制备时间及时回输，并提高成功率。
因此，CAR-T生产过程的标准化、自动化以及安全性、无菌性、纯度等质量控制是客观评价缓解率的先决条件。
▌化解高成本压力:从自动化和慢病毒开始
CAR-T生产成本高达30万美元，其原因在于三点:
CAR-T作为高度个性化的药品，一个患者对应一个批次，制备操作需要多名高端技术人员进行无菌精准操作，人力成本极高;
为了保证洁净度、纯度和制备结果的安全性，需要建设大面积专业化无菌操作区间，专业化的清洁人员需要定期进行维护，运营成本极高;
转染CAR使用的慢病毒的稳定性和安全性对CAR-T产品制备的质量和使用安全性影响很大，优质的慢病毒采购成本高达5-10万元，而自制慢病毒又难以解决稳定性的问题。
诺华旗下CarlJune团队的CTL-019疗法中宾夕法尼亚大学的临床细胞和疫苗生产中心(Clinicalcellandvaccineproductionfacility)，符合FDA-GMP标准，所有GMP车间都是由受过专业培训的操作人员按照既定程序，各种关键设备严格管控，实现整个生产过程的污染防止。
▌自动化设备的使用有利于降低成本
多家CAR-T研发企业已经形成自己的工艺流程，其中最为成熟的是德国Miltenyi公司的全自动平台CliniMACSProdigy，实现病人血液细胞的分选，转染，扩增自动化，避免生产过程中多个设备之间切换造成的人员成本和污染风险。
CliniMACSProdigy是目前全球唯一的CAR-T全自动化制备产品，密闭安全、自动方便、用户友好，不受基础设施的限制，易于扩大CAR-T细胞制备的适用范围;而且全自动提取，批次稳定性有效性很好，远远超过手工制作。
慢病毒载体的本土化有望进一步降低成本
2018年1月，博生吉安科与德国Miltenyi公司达成合作备忘录，在合肥建设基于CliniMACSProdigy和MACSQuant平台的全自动CAR-T细胞制备工厂，致力于CAR-T疗法各个领域展开深度合作。
降低成本的终极武器:从个性化到通用型
▌预期差之二:商业化进程有望超预期
我国科研水平及科研临床数处于第一梯队
2017年12月南京传奇生物的CAR-T产品首家获得CDE受理并进入优先审评通道，截至目前CDE受理CAR-T申报数量增至12个，其中4个产品进入优先审评。
2018年1月29日，CDE拟将2017年申报的另外三个CAR-T纳入优先审评通道，反映出CFDA对加快CAR-T疗法审评的积极态度。
预计CAR-T疗法申报均具有纳入优先审评资格。2018年3月13日，南京传奇LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂收到CFDA的临床批件，成为国内首个获得临床批件的公司。
从注册临床试验数来看，中国现在是全球最活跃的CAR-T临床试验国家，数量超过北美，且远超欧洲、日本等地。
国内政策明朗，药审效率提升，为CAR-T发展锦上添花。
基于CAR-T特殊性，如何进行监管成为一个难点，国家政策的大力支持，使得CAR-T监管明朗化，药审部门明确CAR-T纳入优先审评，为CAR-T加速上市提供助力。
▌中美细胞疗法科研实力相近，我国有望跑出全球核心资产
从试验靶点及适应症上看，我国临床靶点种类及适应症也是紧跟美国，二者科研临床水平不相伯仲。
从我国在ClinicalTrials.gov上登记的临床试验看，目前已覆盖43个靶点或靶点组合。相比之下，美国覆盖大约20个靶点或靶点组合。CD19、CD22、BCMA在中美两国均为最热靶点，两国都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新兴靶点上有试验，两国均有通用型CAR-T注册试验。
不同之处在于美国的靶点创新更多是基于已有的成熟靶点嫁接于CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中国的创新侧重于重新组合(CD19-22，CD19-PD1等)和全新靶点(CD80、CD86、CD56、CD117等)。
具体看最热的三个靶点CD19、CD22、BCMA:
1)CD19非常成熟，美国已有两个上市品种，我国已有50个注册临床，9个品种申报IND，由于CD19确定性高，这一领域差距只是时间问题;
2)CD22美国临床数7个，我国8个，作为桥接CD19-CAR-T的品种，我国并不落后;
3)BCMA靶点被誉为“下一个最具成药性”的靶点，美国主要是Bluebird公司在推进，KITE2017年下半年启动临床试验，JUNO临床试验处于临床I期招募状态，我国南京传奇公司(金斯瑞生物科技)已进行接近两年时间科研性临床。
南京传奇是拥有全球唯一一个BCMA靶点的双表位CAR结构知识产权，拥有更高的理论结合效率，且在非完全可比口径下录得更高的完全缓解率、复发率，目前传奇公司正与强生公司共同推荐全球范围商业化。
我国有望跑出全球核心资产。
抗体药时代是1980年开始，以利妥昔单抗上市为标志，但是1980年我国改革开放刚开始，工业实力和科研实力仍处于培育中，再次错过发展良机，但是我国在抗体药领域的差距已大幅缩小，如今已经达到快速跟踪全球新进临床靶点的水平。
▌临床试验及商业化进程有望超预期
CAR-T疗法作为突破性疗法，又兼具临床急需特点，商业化进程有望加速，理论上可申报有条件上市。
早期临床试验阶段的研究内容原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。并指出“必要时鼓励与药品审评机构沟通交流，以确保确证性临床试验方案设计的合理性，有利于研究结果的研判和拟申报产品的注册上市”。
《原则》解读中明确“非注册临床实验数据的可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程，数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性，以及国家食品药品监督管理总局对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。”
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