影片開頭一片狼藉。滅霸攻打阿斯加德飛船，奪取力量寶石。此戰，阿斯加德飛船中的一眾超級英雄被打敗，飛船被毀，一半人被滅，雷神被擊暈留在太空中，洛基，海姆達爾被殺。浩克此戰留下心裡陰影，被殺前被海姆達爾用彩虹橋傳送回了地球。後面，雷神被銀河護衛隊解救。救醒後，告訴雷神滅霸的故事（包括滅霸集齊六顆寶石後，打一個響指，宇宙一半生靈會滅亡），以及靈魂寶石的位置。
紐約之戰，烏木喉開飛船來搶奪時間寶石。抓奇異博士上飛船解除時間寶石封印的咒語，蜘蛛俠和鋼鐵俠潛入飛船解救博士，此過程中，鋼鐵俠給蜘蛛俠更新了裝備，漫畫裡的鋼鐵蜘蛛俠，會有四隻爪子出現。激戰過後，烏木喉被吸入太空，是第一個掛的反派。飛船被鋼鐵俠唐尼拿去修理，後期飛去和滅霸剛架。
蘇格蘭之戰，比鄰星和亡靈將軍來搶奪心靈寶石。在幻世和緋紅女巫沒來得及反應之時，比鄰星和亡靈將軍成功偷襲到了幻世，因此不敵，吃力迎戰。後面，美隊，獵鷹，黑寡婦前來救場，把比鄰星亡靈將軍擊退。
回到紐約和戰爭機器，班納會和，商議後，一齊前往瓦肯達。銀護救完了雷神後，
（這裡提下，火箭浣熊給雷神一隻眼睛，失明的眼睛得到回覆）分成兩隊，一隊人飛往荒蕪之地找收藏家，一隊人跟雷神去造神器。星爵趕到荒蕪之地時，滅霸已經獲得了現實寶石。接著星爵等人被打敗，滅霸帶走卡魔拉（全片只有卡魔拉知道靈魂寶石的位置）。拿到現實寶石後，滅霸已經擁有了三顆寶石，並非預告片裡只有兩顆。美隊一行人到瓦肯達後，蘇瑞給幻世做手術。預告片有出現過，目的為了將幻世和心靈寶石分離開來。接著，星雲被肢解，內部多為機械構造，未死。滅霸帶著卡魔拉來到靈魂寶石的地方，紅骷髏說明得到靈魂寶石需要獻祭至愛（滅霸依然保留有絲絲情感）。卡魔拉卒，滅霸拿到靈魂寶石。
瓦肯達，大戰打響，滅霸沒有出現，由比鄰星和黑矮星帶領。浩克由於之前被滅霸血虐，拒絕變身，所以班納穿著反浩克裝甲對戰。亡靈將軍和幻世，女巫對打，被擊敗。
宇宙戰場同時打響，在泰坦星上，滅霸用能力呼喚小行星，鋼鐵俠，蜘蛛俠，星爵等人受傷，奇異博士為救一行人（在大戰打響前，博士預知上萬次戰果），交出時間寶石。在瓦肯達，幻世知道滅霸要來了，讓女巫將心靈寶石破壞掉。美隊等人拼命爭取時間，美隊接下接滅霸一拳（預告片有出現），敗。幻世被滅霸用時間寶石復活，並奪取心靈寶石，再次被炸死。滅霸集齊了六顆寶石。托爾打敗外圍敵人，趕來戰場，用武器砍入滅霸胸膛，沒有一擊斃命。滅霸說“你應該瞄準我的頭”。然後打了一個響指，宇宙一半生靈死亡，蜘蛛俠，冬兵，黑豹，螳螂女等人消失。不過，三巨頭活了下來。滅霸出現在另一個星球上，身體已經痊癒。
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