1. 基於腦部MRI圖像上反映白質炎症病變的T2高信號改變，進行MS的早期診斷；
2. 基於MRI T1加權圖像上反映局部血腦屏障破壞和活動性炎症反應的局灶性釓對比（Gd）增強改變，來確定疾病活動的特徵；
3. 基於MRI T2加權圖像上的高信號病灶數目，評估MS疾病的進展狀況；並將腦萎縮作為神經退行性改變的一種替代指標。
MS的神經病理學
雖然MS在易感人群中發病的主要原因仍不很清楚，但有大量的證據支持其為自身免疫性發病機制的假說：
►與MS易感性相關的的基因幾乎都是主要與免疫有關。
►MS患者的腦脊液（CSF）電泳存在寡克隆區帶，提示存在只針對有限範圍抗原表位的多克隆IgG反應。
►患者的腦部病理學檢查顯示有明顯炎症反應，且腦脊液淋巴細胞計數常常升高。
腦和脊髓的宏觀病理表現
MS易感患者的大腦和脊髓通常較正常者更小，在疾病晚期尤其如此。視神經、視交叉、腦橋、延髓和脊髓部位的萎縮可能尤其明顯。由於腦組織減少，可出現胼胝體變薄和側腦室擴張（圖1）。有5-10%的病例存在嚴重的腦外積水。這些觀察結果突出了該病神經退行性改變方面的特點。
然而，與神經退行性改變相比，MS更具特異性的特點是其腦白質和皮層及皮層下腦灰質內出現的多灶性脫髓鞘病變或斑塊。斑塊可以在腦白質的任何部位發生，儘管在腦室周圍和腦深部區域更為明顯，並且斑塊數量、大小和分佈，在不同個體之間也存在很大差異。
形態學方面，斑塊在死後大腦標本上的邊界清楚，其色彩和紋理稍顯暗淡，且會隨疾病的活動性或修復階段而發生變化（圖1）；而白質病變多見於腦室周圍。在新鮮的腦標本上，早期活動性斑塊常因為充血而呈粉紅色，或因為髓鞘崩解產生的遊離脂肪而呈白色或黃色。在疾病的後期階段，斑塊可因為星形膠質細胞的反應性增生而更硬，且呈灰褐色。
白質斑塊的微觀病理特徵
圖1 MS患者大腦冠狀位切片的大體神經病理學表現，突出顯示典型病變（紅色箭頭）。
儘管受累患者的臨床表現、脫髓鞘狀況及其可能的恢復情況存在異質性，但MS斑塊的微觀特徵非常相似。除髓鞘脫失以外，白質MS斑塊的特徵還包括：
（1）邊緣銳利；
（2）病變中心存在血管；
（3）以不同組合存在的淋巴細胞、小膠質細胞、富含髓磷脂的巨噬細胞和反應性星形膠質細胞；
（4）血管壁破壞。
與急性播散性腦脊髓炎等其他脫髓鞘疾病不同，MS斑塊的演變是不同步的；即使在同一腦內，其也可以表現出不同階段的炎症反應和異質性的組織反應。
在活動性斑塊中，軸突常有腫脹，有些（通常佔較小比例）可表現為橫斷。血管周圍浸潤主要包括T淋巴細胞、以及不同比例的B淋巴細胞、單核細胞和偶爾情況下的漿細胞。有時，腦實質內還會有散在分佈的適應性免疫細胞。血腦屏障破壞是MS斑塊的一致特點，其可以通過腦室周圍組織在免疫組化染色時，顯示白蛋白、纖維蛋白原和免疫球蛋白陽性反應來加以證實。而且，即使在病情進展階段，血腦屏障破壞的病理學證據仍會在一定程度上持續存在。
顯微鏡下的疾病活動性分期
在最初的急性損害之後，根據活化巨噬細胞和神經膠質細胞的存在或相對缺乏，MS斑塊可以分為活動性或不活動性。活動性脫髓鞘病變代表著一種可以被主觀分為早期或晚期活動性病變的連續過程。
急性斑塊可能在導致血腦屏障破壞的初始（可能是未知原因）損害不久後出現，其在屍檢腦標本上僅表現為難以發現的微小變化，但在注射對比劑後，會在MRI T1加權圖像上表現為局灶增強性信號改變。急性斑塊以血管周圍水腫、髓鞘腫脹並開始破碎，以及輕微的小膠質細胞反應為特徵，其內沒有淋巴細胞或明顯富含髓磷脂的巨噬細胞。
“早期活動”階段的脫髓鞘特點是明顯的髓鞘崩解（圖2A）。斑塊內擠滿了含有Luxol-fast blue染色的髓鞘降解產物和髓鞘蛋白（如少突膠質細胞糖蛋白等）的巨噬細胞。血管周圍淋巴細胞鞘明顯。而反應性星形細胞膠質化和軸突損傷，也為這類病變的突出特徵。在其後的疾病慢性期，斑塊內可顯示含有髓鞘碎片的巨噬細胞，且周邊常有高度活化的小膠質細胞（圖2B）。斑塊中心只有較少的炎性細胞，且常常表現為完全性脫髓鞘和不同程度的軸突減少。血管周圍的免疫細胞浸潤範圍可能較大，但與慢性早期階段相比多不太明顯。慢性非活動性斑塊多顯示較少的炎性反應，小膠質細胞和巨噬細胞也罕見。而且斑塊逐步向纖維性星形細胞膠質“瘢痕”演化，軸突密度可大大減少（圖2C）。
圖2 多發性硬化病變的組織病理學
（A）來自活動性斑塊的切片。過碘酸希夫染色（PAS）顯示被巨噬細胞吞噬的髓鞘碎片（紫色箭頭），以及使用Luxol-fast blue（LFB）復染的髓鞘（左）。主要組織相容性複合體（MHC）II類（MHCII）染色及LFB復染顯示明顯的T淋巴細胞浸潤性免疫組化定位（中）。神經絲免疫組化染色突出顯示斑塊內的軸突，其中包括一個明顯的、提示軸突橫斷的回縮球（白色箭頭）（右）。
（B）來自稍後階段活動性斑塊的切片。髓鞘LFB染色顯示脫髓鞘所致的廣泛蒼白區域（左）。MHCII免疫組化染色（黑色）顯示LFB復染斑塊周圍活動性邊緣處明顯的小膠質細胞激活（中）。中部放大圖像顯示了典型的小膠質細胞形態（黑色）。
（C）來自慢性、非活動性性斑塊的切片。顯示脫髓鞘伴有明顯中心部位組織稀疏（LFB藍染），只有零散的活化小膠質細胞（MHCII免疫組化染色，黑色）。
軸突損傷
瀰漫性軸突損傷或減少，甚至可以是疾病後期階段其他貌似正常白質的突出表現。波型腫脹的軸突、甚至軸突球在斑塊內普遍存在。儘管有些神經病理學家認為這類表現是髓鞘損傷的附帶結果，不具有臨床意義；但通過神經病理學或神經影像學進行的相關臨床研究顯示，軸突損傷和神經元的減少程度可解釋大部分的不可逆性殘疾。在斑塊內、外，甚至組織學上表現正常的腦白質和灰質組織內，都可有軸突減少發生。而且小軸突和長白質束似乎最易受累。
髓鞘再生
脫髓鞘斑塊可以自發修復，雖然不同個體間的修復程度可有很大不同。髓鞘再生性病變，被稱為“影子”斑塊，其內因少突細胞及其祖細胞的增多而顯示有細胞結構增加，Luxol-fast blue染色可使其輕微著色（圖3）。再生髓鞘通常都較正常者薄，但這種變化並不明顯，且難以用光學顯微鏡發現。在疾病早期，髓鞘幾乎可以完全性再生，且再生組織與正常腦白質基本無異。然而，影子斑塊內的血管，幾乎無一例外地存在血管壁夾層和纖維化，以及血管周圍間隙擴大（其內還可能看到假性通道）。在晚期活動性、慢性活動性和慢性非活動性病變的邊緣，常能看到髓鞘部分性再生區域。
圖3 大體神經病理學圖像，顯示一個“影子”斑塊（左箭頭），以其特有的淺棕色出現在固定的腦標本上。右圖所示為一個類似“影子”斑塊的切片，使用LFB染色後顯示出再生髓鞘的淡藍色蒼白特徵（箭頭）。
腦灰質斑塊的病理學
由於腦灰質內的髓鞘相對較少，以及傳統上用於標記髓鞘的組織化學染色方法的限制，十多年前的大多數報告都低估了腦灰質的脫髓鞘程度。但近十年來的研究表明，腦灰質的脫髓鞘可能很廣泛（圖4），且灰質脫髓鞘的總量甚至可超過白質。新皮層的病變可以根據其位置和程度而分為三種類型：I型，或稱白皮質型，病變包括了白質和灰質；II型，或稱皮層內型，病灶完全位於皮質內部，且存在中央血管；III型或稱軟腦膜下型，病變從軟腦膜表面向內延伸到不同深度的皮層內，但絕大部分病變位於軟腦膜下。該型病變可以圍繞多個腦回延伸，並可能與明顯的皮質邊緣變薄有關。
圖4 抗髓鞘少突膠質糖蛋白抗體免疫組化染色，A：腦部局部切片；B：完整腦部冠狀切片
軟腦膜下可見廣泛融合的脫髓鞘，以及卵圓形斑片狀白質病變。
與活動性白質病變相比，屍檢標本中的灰質病變包含相對較少的炎症細胞，這可能說明患者的病變處於慢性階段，因為來自極早期MS患者的活檢標本顯示，皮質病變內也可能有大量的免疫細胞。在典型的活動性皮層病變內，髓鞘損傷區域所包含的活化小膠質細胞數量增加，而不是經典的阿米巴樣巨噬細胞。皮質病變常伴有軟腦膜免疫細胞浸潤，其浸潤方式可為瀰漫性，或類似於集聚的淋巴樣組織。神經突起減少、突觸密度降低和神經元數量減少，也是皮質病變的病理特徵，其程度常與患者的腦膜炎症及其臨床進展速度相關。此外，脫髓鞘和神經元及軸突的減少，在皮層下灰質內（如基底節和小腦）也很明顯。
外觀正常腦白質和腦灰質的病理表現
針對MS患者死後腦標本中外觀正常腦白質和腦灰質的詳細研究顯示，其內已存在提示軸突傳輸功能缺陷的細胞和分子變化。患者常有Ranvier結的結構改變，以及軸突功能障礙或損傷的更多證據（例如，突觸密度降低）。神經元、軸突和突觸的瀰漫性減少，提示這些變化可能獨立於局部的脫髓鞘變化而發生。此外，外觀正常的腦白質和腦灰質都具有氧化應激的特徵。而分子分析表明，這些外觀正常的白質和灰質表現出與缺氧患者相似的反應。
在貌似正常的腦白質中，可發現廣泛而明顯、甚至是簇集的小膠質細胞激活。外觀正常的腦灰質內也顯示有瀰漫性的小膠質細胞激活，但其程度則與所覆腦膜的炎性程度相關。
MS神經病理學與神經影像學的相關性
腦部MRI的信號差異，取決於腦組織內水分子的特性及其在細胞周圍的分佈方式。T2加權MRI信號對於和炎症相關的水腫，以及髓鞘成分的減少最為敏感；次敏感的是構成神經膠質瘢痕的局部組織變化。MS患者腦或脊髓MRI圖像的異常特徵，與其屍檢病理結果之間有很強的對應關係。因此，MRI可以幫助臨床醫生無創性動態追蹤患者的核心神經病理學過程，並與患者的臨床過程相聯繫。
MS患者腦部MRI表現的最大特點是在T2加權序列上，顯示有發生在整個大腦白質和顱後窩結構內的多灶性、不同程度的信號增強病變（圖5A）。這些病變通常位於腦室周圍，邊界清楚，並呈卵圓形（Dawson氏指）；但相關病變也可能在更廣泛的腦白質內出現或在近皮質處分佈。位於胼胝體和顳中部的病變也較常見，且可能有助於脫髓鞘病變與其他白質病變（如缺血性微血管病變）的鑑別。疾病晚期，病變可能發生融合，並導致T2加權序列上出現融合性高信號病灶。幕下病變可發生在腦幹、小腦腳和小腦白質（以及脊髓）等部位。
大腦病變在T2加權FLAIR（液體衰減反轉恢復）序列上最為顯眼。在這類圖像上，腦脊液信號顯示為黑色；其對腦幹及小腦病變的顯示，也較常規T2加權序列更為清晰。靜脈注射釓對比劑後，急性病變在T1加權序列上可出現局灶性增強（圖5B）。這反映了與活動性炎症相關的局部血腦屏障破壞。
圖5 (a)、(b) 示繼發進展型多發性硬化患者的影像學檢查軸位T2WI像和FLAIR像。
(c) 示腦橋、腦橋臂和小腦半球典型的後顱窩病變。
(d) 示胼胝體病灶和體積減小。
(e) FLAIR像示近皮層病變。
(f) 釓增強T1加權圖像，示典型的不完全邊緣強化。
(g) 示小型的獨立活躍病灶，呈點狀強化。
相對於正常腦實質，活動性斑塊在彌散加權成像時，也可能顯示彌散受限，儘管這通常見於較大的病變。
腦白質病變多表現為T2高信號，以及非對比T1加權圖像上的持續低信號，這類信號與病變局部的軸突減少和胞外基質的膨脹有關，而後來轉為正常表現的低信號，提示髓鞘出現了再生。
在微觀層面上探測組織完整性的各種量化MRI方法，可用以評估和監測白質病變在患者自身和不同患者之間的異質性，儘管這些方法在常規臨床實踐中還沒有得到廣泛應用。目前，磁化傳遞（MT）成像是這類方法中最重要的一個。該方法可基於腦內較大的主要腦池中的水質子，與髓鞘內大分子質子之間的相互作用程度，而形成圖像。因此，可以為評估腦白質內髓鞘的完整性提供多種參數。
但在臨床上最容易獲得和應用的這類參數是MT比。對於急性和慢性白質病變，這一比率可有不同程度的下降。MT比也會隨著MS病灶發展演變的不同模式而發生改變。例如，在急性脫髓鞘發作數月以後，病變部位下降的信號可相對有所恢復，而且其恢復程度可以被視為髓鞘再生的一個指標。
隨著對MS屍檢組織內腦皮質病變發生率認識的提高，人們對於尋找可識別這類病變的活體成像技術有了越來越大的興趣，因為這類病變可能有重要的預後價值，且可能出現在所有的MS表型之中（包括影像學上的孤立綜合徵）。但令人遺憾的是，常規使用的MRI方案不能很好地檢測皮質病變。
專家級MRI序列（例如，三維雙反轉恢復或相敏感反轉恢復）可以提高病變的對比度，並使之更明顯。因此，當有足夠的分辨率可以對病變進行解剖定位時，其對皮質病變的檢測會有較高的特異性。但總體而言， 3T MRI圖像目前的分辨率和對比度，對於檢測皮質病變的敏感性仍然較低，特別是對於構成神經病理學上皮質病變主體的軟腦膜下病變更是如此。
皮質病變的識別具有以下臨床意義：皮質病變的存在與更高比例的身體和認知障礙相關；高皮質病變負荷提示患者的預後較差。
腦灰質和白質中軸突和神經元的減少或退行性變與MS患者的腦萎縮相關。以MRI為基礎的腦體積測量方法，可以利用計算機比較不同時間獲得的成對T1加權MRI掃描圖像，對患者漸進性的腦萎縮進行縱向評估。與年齡匹配的健康人群相比較，MS患者的腦萎縮發生更快，且在整個病程中都會不斷進展。當在群體水平進行研究時，腦萎縮速度與患者的殘疾進展呈中等到強烈程度的相關。
此外，目前至少在研究背景下，已經可以將脊髓體積變化的精確指標與患者的殘疾進展聯繫起來，提示有可能通過脊髓和腦部MRI體積聯合測量的方法，更全面收集患者的相關臨床信息。
視神經脊髓炎
視神經脊髓炎譜系疾病的影像學特徵與MS有所不同。前者的的脊髓病變通常可擴展到多個脊髓水平，且視神經上的灶性T2高信號也可提供與視神經炎相關的影像學證據。患者的腦部表現可能是正常的；而當腦部有病變時，其多發生於室管膜周圍，且常有腦幹受累。
然而，單純基於影像學表現，並不總是能鑑別MS和視神經脊髓炎；而且，對於孤立出現的長節段橫貫性脊髓炎而言，還有很多疾病需與之鑑別。
對MS神經病理學改變實時成像的重要性
基於目前沒有疾病活動的證據（NEDA）或疾病活動性最小為目標的患者管理，非常有利於根據復發和局灶性MRI活動性病變所評估的局灶性炎症事件的控制，其中，局灶性MRI活動性病變是指新的或擴大的T2高信號或釓對比T1加權掃描圖像上的增強病變。
然而，快速腦萎縮的獨立預後評估意義，已經促使人們致力於尋找一種現實的途徑，以便臨床醫生可以取得患者腦萎縮的相關指標，並能在診所內常規使用一個包括了快速腦萎縮證據的擴展臨床決策模型（NEDA-4）作為其決策準則（可能會和其他神經退行性病變指標，如腦脊液中的神經絲蛋白濃度等聯合應用）。而腦萎縮指標和腦脊液生化分析在一個小型醫療中心的開拓性使用表明，這種方法有可能成為現實。
此外，令人鼓舞的另一個信號是，商業服務供應商已開始為日常獲得的臨床MRI掃描，提供包括腦萎縮指標在內的分析服務。而這些進展，應該也會幫助人們前瞻性地評估NEDA-4標準的系統應用，對於改善患者健康預後成本的有效程度。
結語
疾病的神經病理學進展及其臨床表現，對MS患者有明顯影響。而MRI為我們評估患者的神經病理學變化，提供了一種在日常實踐中可用的方法。影像還為臨床醫生向MS患者解釋病情提供了更為便捷的途徑。向MS患者出示MRI圖像，非常有助於其理解這種難治的疾病及其預後。
關鍵點
►多發性硬化（MS）是一種與腦白質和皮質及皮質下灰質多灶性脫髓鞘病變（斑塊）相關的中樞神經系統神經退行性自身免疫性疾病。
►急性、活動性和慢性、不活動性白質斑塊的性質及其炎症反應程度存在區別，特別是在淋巴細胞、巨噬細胞和小膠質細胞的浸潤方面。
►MS不僅是簡單的腦白質疾病，還可以有明顯的灰質脫髓鞘，以及軸突和神經元的減少。
►腦白質T2高信號病灶與屍檢標本中發現的活動性和不活動性腦白質病變相互對應，而急性病變在釓對比T1加權MRI圖像上可顯示為增強改變。
►與復發或殘疾進展等臨床證據相比較，MRI對於疾病活動性的識別明顯更為敏感；因此應該常規用於MS臨床決策和診斷方面的支持。
醫脈通編譯自：Matthews P M, Roncaroli F, Waldman A, et al. A practical review of the neuropathology and neuroimaging of multiple sclerosis[J]. Practical neurology, 2016: practneurol-2016-001381.
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