據世界衛生組織(WHO)估計，全世界有超過3億人患有抑鬱症，這使得抑鬱症成為全球殘疾的主要原因(WorldHealth Organization, 2017)。重度抑鬱症(MDD)是抑鬱症最普遍和最嚴重的形式，影響了超過16%的美國成年人。MDD和其他抑鬱症患者的死亡率很高；大約有4%的患有情緒障礙的成年人會自殺，而抑鬱症會導致三分之二的人自殺。
背景
在MDD的治療中，第二代抗抑鬱藥占主導地位。左旋米那普倫（Levomilnacipran）、維拉唑酮（vilazodone）和伏硫西汀（vortioxetine）是FDA批准的用治療MDD的最新藥物。儘管它們的作用機制尚未完全被理解，但就像大多數第二代抗抑鬱藥一樣，它們通過抑制5-羥色胺的再攝取，增加中樞神經系統中5-羥色胺活性而起作用。
除了SSRI的活性外，左旋米那普倫也是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(FDA，2013b)；維拉唑酮是5-HT1A受體的部分激動劑(FDA，2011)；伏硫西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受體拮抗劑，5-HT1A受體激動劑，5-HT1B受體的部分激動劑(FDA，2013a)。然而，FDA指出，伏硫西汀在抗抑鬱作用方面的額外的激動和拮抗作用的最終結果是未知的(FDA，2013a)。
迄今為止，這三種藥物尚未以系統和客觀的方式相互比較，也未與目前在美國批准的另外13種第二代抗抑鬱藥進行比較。本研究由藥物有效性審查項目資助(Pacific Northwest Evidence-based Practice Center)，旨在使用網絡薈萃分析，比較維拉佐酮，左旋米那普倫和伏硫西汀與其他第二代抗抑鬱藥治療MDD的有效性和安全性。
方法
本研究遵循藥物有效性審查項目系統評估的方法，檢索了2010年1月1日至2017年9月的電子數據庫，包括PubMed，the Cochrane Library，Elsevier Embase.com ，Ebsco PsycINFO以及Ebsco International Pharmaceutical Abstracts；並審查了有關參考書目和藥品檔案，以檢測已發表和未發表的數據。研究還篩選了通過其他搜索找不到的資料或數據，所有引用都被導入電子數據庫。
兩位評審員獨立篩選了摘要和全文文章，並對納入研究的偏倚風險進行了評估。隨機對照試驗（RCTs）和活性對照觀察研究，包括成人門診MDD患者，均符合納入標準。研究者使用多變量薈萃分析模型對治療反應進行了網絡薈萃分析。
結果-有效性
24項研究符合納入標準，包括7項頭對頭研究和17項安慰劑對照和活性對照試驗。直接比較僅限於維拉佐酮與西酞普蘭，伏硫西汀與度洛西汀、帕羅西汀或文拉法辛XR（緩釋劑）。
1、左旋米那普倫與第二代抗抑鬱藥
研究沒有發現直接比較左旋米那普倫與其他第二代抗抑鬱藥治療MDD的合格研究。網絡薈萃分析表明，左旋米那普侖與其他第二代抗抑鬱藥之間的反應率無統計學差異（見圖3）。敏感性分析，包括高風險的偏倚研究也具有一致的估計結果。
2、維拉唑酮與西酞普蘭
一項質量較高，雙盲，多中心的隨機對照試驗比較了維拉唑酮（20mg和40mg/d）與西酞普蘭（40mg/d）在治療10週期間的差異，該研究由維拉唑酮生產者資助。共580名患者被隨機分配為每天40mg維拉唑酮或西酞普蘭。主要療效結果是蒙哥馬利抑鬱評定量表從基線到第10周的變化。維拉唑酮40mg和西酞普蘭組的患者在10周後經歷類似的評分減少（-17.6 vs -17.5分），兩個治療組的反應率（64.6% vs. 62.9%; RR1.03,95%CI 0.91 to 1.17）也相似。網絡meta分析也提供了一致的結果（RR1.01,95％CI 0.72 to 1.41;見圖4）。
3、伏硫西汀與度洛西汀
兩項質量可靠，雙盲，多中心的隨機對照試驗比較了伏硫西汀與度洛西汀治療8周的情況，這兩項研究均由伏硫西汀生產商資助。一項試驗為III期固定劑量隨機對照試驗，將614名MDD患者隨機分為伏硫西汀15mg，伏硫西汀20mg，度洛西汀60mg或安慰劑。主要結果是蒙哥馬利抑鬱評定量表從基線到第8周的平均變化。第二項試驗評估了靈活劑量伏硫西汀（10-20mg/d），固定劑量度洛西汀（60mg/d）或安慰劑對MDD患者認知功能的影響。
在III期臨床試驗中，伏硫西汀15mg和20mg組患者在8周時的治療反應率明顯低於度洛西汀組(44.1% vs. 44.2% vs. 54.8%; RR 0.81, 95% CI 0.67 to 0.99)。相比之下，靈活劑量伏硫西汀的應答率與度洛西汀類似(50.9% vs.54.5%; RR 0.93, 95% CI 0.75 to 1.14 )。網絡薈萃分析結果顯示，伏硫西汀與度洛西汀的反應率相似（RR 1.22,95％CI 0.95-1.56;見圖5）。
4、伏硫西汀與帕羅西汀
未發表的雙盲III期隨機對照試驗比較了伏硫西汀（10mg/d）和帕羅西汀（20mg/d）與安慰劑的療效；芬蘭、德國和立陶宛的152名門診患者治療8周後，伏硫西汀組和帕羅西汀組患者的抑鬱改善方面無差異（平均-15.15vs. -15.96分）。
5、伏硫西汀與文拉法辛XR
II期固定劑量臨床試驗，比較了兩種劑量的伏硫西汀（5mg/d和10mg/d）與文拉法辛XR（225mg/d）和安慰劑，該研究由伏硫西汀的生產者資助。伏硫西汀10mg和文拉法辛XR組患者在6周後經歷了類似的抑鬱評分減少（-22.9 vs -23.4分）。漢密爾頓抑鬱量表評估的反應率（69.0% vs. 72.3%; RR 0.96, 95% CI 0.81 to 1.15）和緩解率（45.0% vs. 46.4%; RR 0.98, 95%CI 0.73 to 1.31）在兩個治療組間也相似。網絡薈萃分析的結果提供了類似的應答結果（RR 1.15, 95% CI 0.91 to 1.45;見圖5）。
結果-安全性和耐受性
1、維拉唑酮與西酞普蘭
在治療10週期間，維拉唑酮的不良事件與西酞普蘭總體相似（77.4% vs.77.0%）；10周治療的停藥率相似（34.1% vs. 29.1%)）；因不良事件而導致停藥的比率也類似（8.7% vs. 6.4%）。具體不良反應方面，維拉唑酮治療的患者更多出現腹瀉（26.5% vs. 10.6%; RR 2.49, 95% CI 1.69 to 3.67）和嘔吐（6.6% vs. 1.8%; RR 3.73, 95% CI1.41 to 9.86）。
2、伏硫西汀與度洛西汀
兩項質量良好的試驗報告了不良事件的總體風險，表4列出了伏硫西汀與度洛西汀不良事件的相對風險。伏硫西汀和度洛西汀總體不良事件風險和停藥總體風險相似。具體來說，便秘和嘔吐風險相似；伏硫西汀組患者食慾下降，疲勞，性功能障礙和嗜睡的風險較低。
3、伏硫西汀與帕羅西汀
在治療8週期間，伏硫西汀和帕羅西汀治療的患者總體停藥率相似（14.6% vs.14.5%）；因不良事件產生的停藥率也相似（6.3% vs. 5.6%）。伏硫西汀治療的患者總體不良事件風險在數值上高於帕羅西汀組（43.8% vs. 31.5%; RR 1.39, 95% CI 0.84 to 2.31）；然而，這個差異並沒有達到統計學意義。關於特定的不良事件，伏硫西汀更多的出現噁心症狀（37.5% vs. 16.7%; RR 2.25, 95% CI 1.12 to 4.53）。
4、伏硫西汀與文拉法辛XR
在治療的6周內，伏硫西汀組患者的不良事件總體風險與用文拉法辛XR組相似（74.0% vs. 75.2%; RR 0.98, 95% CI0.84 to 1.15）；6周隨訪期間治療的中止率相似（18.8% vs. 18.4%; RR1.02, 95% CI 0.58 to 1.79）。具體事件方面，伏硫西汀患者經歷了更多的噁心（38.0% vs. 33.6%; RR 1.13, 95% CI 0.79 to 1.62）和嘔吐（9.0% vs. 3.5%; RR 2.54, 95% CI0.81 to 8.00），更少的便秘（3.0%vs. 9.7%; RR 0.31, 95% CI 0.09 to 1.07）和過度出汗（10.0% vs. 15.0%; RR 0.66, 95% CI 0.32 to 1.38）。
結論
本研究是迄今為止對左旋米那普侖，維拉唑酮和伏硫西汀及其他第二代抗抑鬱藥治療MDD療效和安全性的最全面評估。系統評價和網絡薈萃分析的結果顯示，左旋米那普倫、維拉唑酮和伏硫西汀與其他第二代抗抑鬱藥療效相似；總體不良事件的發生率和不良事件導致的停藥率相似，只是在具體的不良事件方面存在一些差異。
總之，現有證據表明，左旋米那普侖，維拉唑酮和伏硫西汀與其他第二代抗抑鬱藥之間並沒有實質性差異。
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