定邊縣域歷史悠久，是古邊塞要地。長城橫貫縣境，墩臺相望，綿延百里，留下無數兵家的興嘆，成為滄海桑田、朝興朝衰的歷史見證。
早在北魏時設大興郡，西魏時改稱五原郡、鹽州。北宋慶曆二年（1042年），時任陝西經略安撫招討使的范仲淹，以“底定邊疆”之意取名“定邊”。清朝雍正九年（1731年）正式設縣。
明末農民起義軍領袖張獻忠，出生於郝灘鎮劉渠村（柳樹澗堡）。他曾率軍打到湖北武漢、四川成都等地，建立大西國。
清康熙初年，定邊朱龍起義反清，雖未成功，但義軍已經聚集到萬餘人，威震四方。
1900年8月9日，“三邊教案”爆發，義和團勇士百餘人壯烈犧牲，當時雖被壓制下去，但鬥爭一直繼續到1949年全國解放，歷時半個世紀，成為中國歷史上時間最長的教案。
1911年11月20日，安邊哥老會頭領張玉亭等率眾推翻了清朝在安邊的政權。12月初，鄭思誠、張廷蘭等率眾攻打定邊，趕走了清廷在定邊的最後一任知縣林有餘，奪取了縣政權。
1926年，在外求學加入黨組織的湯中甫、丁子齊回定邊建立了黨組織——中共定邊支部和中共安邊支分部，使定邊成為陝北最早建黨和開展黨的活動的重要地區之一。1928年7月，共青團陝北特委派劉瀾濤到定邊建立了共青團定邊縣工作委員會，同年12月，又在安邊建立了三邊區委。
1935年10月，中央紅軍長征到達陝北，途經定邊南部山區白馬崾先、張崾先、羅龐塬一帶。位於陝甘交界的鐵角城即為毛澤東率領紅軍入陝的第一站。
1936年5月，為打破國民黨對陝北蘇區的軍事“圍剿”，擴大和鞏固陝北蘇區，迎接紅二、四方面軍北上，中央決定由紅一軍團和紅十五軍團組成西方野戰軍，在彭德懷的率領下揮戈西征。西征紅軍分左、右兩路，從延川縣一帶出發。紅一軍團為左路軍，由左權、聶榮臻率領；紅十五軍團為右路軍，由徐海東、程子華指揮，經安塞、保安一線挺進三邊。6月17日凌晨，七十八師在師長韓先楚、政委崔田民率領下，一舉攻破定邊城，定邊獲得解放，中共定邊縣委和定邊縣蘇維埃政府宣告成立。從此，定邊以其重要的戰略地位和經濟地位成為陝甘寧邊區的西北門戶和前哨陣地。同年7月，中央工農民主政府國民經濟部長毛澤民帶領經濟工作團來定邊開展經濟工作，成立了三邊貿易公司。此後還有中共少數民族委員會、中央黨校、中央民族學院以及中共三邊特委、三邊專員公署、三邊保安司令部、三邊師範、三邊公學、三邊報社、警備三旅、三邊牧場（陽早、寒春創立的第一個種畜場）等機構先後在定邊設立。
1940年秋，為了擴大定邊湖鹽的生產規模，緩解邊區的經濟壓力，三五九旅四支隊的2000餘名指戰員，在支隊長蘇鰲、政委龍炳初的帶領下開拔到定邊鹽場堡駐防打鹽。
解放戰爭時期，定邊縣是陝甘寧邊區反擊國民黨軍隊重點進攻的前沿陣地，是保衛黨中央所在地延安的西北屏障。1945年10月25日，在中國面臨兩種命運、兩個前途大決戰的關鍵時刻，駐安邊的國民黨新一軍第十一旅經中共地下黨的長期準備和艱苦工作，在牛化東、曹又參、馮世光、李友竹等率領下起義，安邊宣告和平解放。隨即成立了中共安邊縣委和安邊縣民主政府。這次起義受到毛澤東主席的高度評價，稱之為“革命的火車頭”。1947年4月，為適應戰爭需要，中共三邊地委、三邊軍分區緊急動員，成立中共定邊、安邊縣工作委員會，統一領導兩縣戰時工作，並建立游擊隊和武裝工作隊，開展游擊戰爭。6月，西北野戰兵團在彭德懷率領下，於隴東戰役後轉戰三邊，29日收復安邊，30日收復定邊。8月，西野東進“圍榆（林）打援（兵）”，馬鴻逵部乘機再次進犯，定安兩城再次失陷。中共定安兩縣黨政組織分別轉移到張崾先、孫克崾先等山區進行遊擊戰。“紅”（共產黨）與“白”（國民黨）雙方在這裡展開了持續兩年多的“扯鋸戰”。
1949年4月21日、毛澤東主席、朱德總司令發佈向全國進軍的命令，中國人民解放軍第一野戰軍以雷霆萬鈞之勢向胡宗南、馬鴻逵、馬步芳部展開全面猛烈的進攻，8月2日至4日，安邊、定邊先後收復。9月28日，安邊縣撤銷併入定邊縣。中共定邊縣委、定邊縣人民政府直屬中共陝北區委和陝北行政公署。1950年5月起，改屬榆林專區（市）。
在峰火連天的戰爭年月，定邊這塊土地養育了無數英雄，毛澤東、習仲勳、董必武、成仿吾、李維漢、毛澤民、彭德懷、賈拓夫、蔡暢（女）、錢希均（女）、王震、宋任窮、高崗、劉志丹、劉瀾濤、賀晉年、丁玲（女）、李季以及美國友人陽早、寒春（女）等一大批著名人物先後在定邊工作和戰鬥。定邊人民為社會的發展和人類的文明進步做出了應有的貢獻。
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