電影《我不是藥神》引發的關於醫療體制的討論與反思還在繼續，尤其是在創新藥上，關注點集中在新藥為什麼這麼貴，以及如何提升新藥的可及性上。
動脈網梳理了新藥研發的大致流程，並擬通過數據+案例的方式還原新藥研發的成本結構。本文主要觀點是：
1、新藥研發大致分成4個階段，平均耗時10年以上，成功率不足1/10；
2、創新藥研發是藥企提升競爭力的重要方法，頭部跨國藥企平均研發/銷售收入佔比超過20%；
3、國內案例揭示，國內藥企已擁有一定創新能力，創新藥擁有廣闊市場；
4、創新藥研發成本結構中，臨床試驗最“燒錢”，人員薪酬、設備成本次之，Ⅳ期研究成本亦不菲；
5、國內從政策到市場正在加緊“補課”，創新藥研發能力顯著提高，成果將在未來幾年逐步兌現。
新藥研發成功率不足1/10
新藥研發大致分為四個階段：藥物早期探索階段、臨床前研究階段、臨床試驗階段、審批上市階段。
藥物早期探索階段的主要工作包括目標疾病選擇、確定目標靶點、選定先導化合物、先導化合物優化等。這一過程時間不定，一般而言，研發機構會在前人的基礎上進行研究，保證可行性。
臨床前研究階段的主要工作包括確定候選藥物，進行動物實驗，藥學藥理學研究等，這一過程通常耗時3-6年。
臨床試驗階段的主要工作包括Ⅰ-Ⅲ臨床試驗，醫學統計與數據分析等，這一過程通常耗時6-7年，以保證數據完整、準確。
有了積極的臨床試驗結果之後向藥監部門進行報批，註冊生產並上市銷售，並需進行上市後Ⅳ期實驗，進一步驗證藥物的安全性、有效性、不良反應等。
新藥研發歷程
通常，一款藥物從研發到上市需要耗費十年以上時間，在四個階段的任一階段出現較大失誤，將推翻重來。
普遍來看，新藥研發四個階段中，臨床試驗階段淘汰率最高，其中Ⅰ期臨床成功率為65%左右，Ⅱ期臨床成功率為35%左右，Ⅲ期臨床成功率為20%左右，累算下來，臨床試驗階段的成功率不到10%。在如腫瘤等特定領域，新藥研發的成功率更低。
高研發投入是保持長期競爭力的唯一途徑
從全球數據看，高競爭力的跨國藥企研發投入亦相對較高。數據顯示，全球研發投入前十的藥企2017年研發/銷售收入佔比基本在20%以上，最高達到45%。
數據來源：公司公告，米內網，動脈網整理
從國內數據看，藥企研發投入相對較低，多數在7%以下，最高也僅為12.71%。
2017年國內研發投入TOP10藥企
跨國藥企的全球競爭力與其高研發投入不無關係，持續的研發投入催生了高質量的藥物產出，誕生了“重磅炸彈”。某些藥企的一款藥物就能在全球實現超百億美元的銷售收入，並領先市場數年，為企業帶來的豐厚的利潤。
通過工業化、標準化的研發流程，跨國藥企實際上將新藥研發這一風險事件變成了“概率”事件。既然總有10%的成功率，那麼只要一直投入，就總能不斷地產出優質的創新藥。
不過，對風險的天然厭惡，也讓藥企在研發投入的結構和方式上出現了一些變化。首先，他們總是偏向於患病人群較多、治療週期長或者花費大的治療領域，比如腫瘤、心腦血管、抗感染等，而對一些罕見病、邊緣性疾病的需求視而不見。另外，針對同一靶點開發相似新藥或者改變藥物分子的晶型以繞過專利的方式也非常常見。
其次，合同研發的方式在醫藥研發中出現並興起，並通常按照“成果”付費的方式進行聯合開發。大藥企向合同研發組織（CRO）輸出其研發標準和流程，將固定的成本轉變為可變的成本，並約定有成果之後進行聯合開發以獲得商業價值。
為新藥研發提供技術或管理支持的商業模式也開始出現，包括患者招募、實驗數據管理、真實世界研究等，這些都有助於降低新藥研發的成本，提升新藥研發的效率。
當然，更重要的是仿製藥的興起，仿製藥省去了前期藥物發現、臨床實驗的過程和資金成本，能夠提高成功率。從價格上來說，也易於被市場接受。以美國為例，仿製藥品佔據了88%的處方量，滿足了政府醫保、商業保險公司對質優價廉的藥物的需求。
另外，“老藥新用”的研究方向開始嶄露頭腳，通過對專利過期的藥物進行新適應症或者幾種藥物聯用的方式發現新藥，也是一種低成本、高效率的新藥研發手段。
貝達藥業，創新藥企優質樣本
上面講了創新藥的研發流程和頭部企業的創新投入，下面我們再看一個國內的案例——貝達藥業。這家藥企創新藥產品和業務較為單一，而且是上市公司，數據公開，可以詳細探討。
貝達藥業成立於2003年，由海歸博士團隊創建。其主要產品為埃克替尼（凱美納），埃克替尼主要適用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，可適用於治療既往接受過至少一個化療方案失敗後的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。
埃克替尼於2011年獲批上市，獲得了非常好的市場表現，2013、2014、2015年銷售收入依次為4.75、7.03、9.13億元，2016年銷售額突破10億元，銷量超過55萬盒。
貝達藥業2013-2017收入結構
2016年11月，貝達藥業在創業板敲鐘，凱美納貢獻了98%以上的銷售收入，毛利率貢獻超99%。可以理解為，凱美納一款藥品助推貝達藥業上市。
貝達藥業2013-2017年淨利潤數據
2017年2月，埃克替尼進入國家醫保目錄，價格調整之後銷量增長42.87%，基本彌補了降價帶來的衝擊，實現了“以價換量”，全年實現銷售10.26億元。實際上，在進入國家醫保目錄之前，凱美納已在部分地方納入醫保報銷範圍，價格已經作出調整。
埃克替尼近三年銷量情況
2017年年報同時透露，自埃克替尼上市至今累計銷售收入已達45.18億元，累計15.5萬名患者服用埃克替尼。2018年一季度，埃克替尼銷售額同比增長20%以上，隨著各省醫保跟進，埃克替尼有望繼續放量。
臨床實驗最“燒錢”，免費贈藥是大頭
作為A股市場第一家以創新藥為主營業務的上市公司，貝達藥業是研究國內創新藥企的一個優質樣本。作為上市公司，其財務披露也比較詳實、準確，所以我們可以從貝達藥業招股書、年報、報批等材料中剖析新藥研發的成本結構。
藥審中心數據顯示，鹽酸埃克替尼片（凱美納）在2005年12月申請臨床，並於2006年6月獲批。
臨床試驗數據中心資料顯示，鹽酸埃克替尼片對多種不同腫瘤患者,特別是非小細胞肺癌患者的I期、ⅡA期臨床研究在2007年11月獲浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會批准，採用非隨機對照試驗方式設計實驗。在此實驗中，有多個組別共71人參與實驗。試驗於2009年12月結束。
同期，鹽酸埃克替尼片Ⅰ期研究還於2007年8月至2008年7月在北京協和醫院進行，共有兩個組別16人參與試驗。
埃克替尼在2010年8月申請生產，2011年6月獲批。意即，前兩項臨床試驗數據表現良好，具備了獲批生產的條件。
業內人士估計，按行業通行的臨床患者招募、醫院補貼、藥品耗材等費用預估，埃克替尼上市前的臨床試驗成本在1.5億元左右。
除了臨床試驗成本外，藥物研發的成本還包括研發人員薪酬、前期研究、設備購置、廠房建設等，這些可以從招股書找到答案。
招股書顯示，貝達藥業2013年底的固定資產為8779萬元，2014年底為8627萬元，考慮到固定資產代表設備、廠房等投入，為一次性投入，則研發階段此項支出不會超過億元。
貝達藥業2013、2014年人員薪酬為1130萬、1388萬元，以五年研發週期計算，則累計研發人力支出為5000萬元左右。
所以，可以判斷，埃克替尼的總研發費用在2.5-3億元左右。其中，臨床研究最“燒錢”。
埃克替尼上市之後，還進行了免費用藥項目作為Ⅳ期研究的一部分，結合該IV期臨床研究，貝達藥業與中國醫藥工業科研開發促進會聯合開展了埃克替尼後續免費用藥項目。
患者在連續自費使用埃克替尼6個月之後，由該研究指定醫療中心的註冊醫生按照RECIST標準評估療效為有效的患者並通過埃克替尼後續免費用藥項目辦公室審核，即可獲得埃克替尼後續免費用藥。數據顯示，累計進入免費用藥人數50440人，累計發藥2744281盒，這一數據比同期埃克替尼的銷售量還多，亦可看做重要成本。
招股書披露，2013年度至2016年1-6月，埃克替尼IV期臨床免費用藥成本分別為873.14萬元、1688.22萬元、2581.65萬元及1624.64萬元，均已在發生當期進行了費用化處理。
以此計算，自上市以來，埃克替尼免費用藥項目總成本約為1億元左右，不過這並非將完全以Ⅳ期實驗成本計算，市場推廣亦是重要目的，所不同的是會計處理方式。
值得注意的是，埃克替尼的同類產品吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）均有采取類似推廣項目，阿斯利康與中華慈善總會成立了易瑞沙慈善贈藥項目，於2007年正式啟動；羅氏與中華慈善總會開展了特羅凱慈善贈藥項目，於2008年啟動。
當然，埃克替尼的例子並不能完全代表創新藥的研發成本和研發結構。首先，其成藥理念對標吉非替尼和厄洛替尼，是“me too”的創新藥，而並非完全需要自己尋找靶點、從零開始做化合物篩選，所以其成本會相對低一些。另外，考慮到國內的人力成本、資源成本，埃克替尼的總成本也要相對低一些。
不過，從貝達藥業的案例，也可大致看出創新藥研發的主要成本和次要成本，以及成本結構，為新藥投資提供了對標的價值。
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三大藥物比較
解決“藥神”難題：政策完善，產業跟進，資本助推
《我不是藥神》暴露出了國內創新藥供需不均衡的現狀。創新藥大多由跨國藥企開發，他們享有充分的定價權，即使是在全球執行統一的定價，對於收入沒有發達國家高的中國患者而言，也會有不小的負擔，所以患者才會轉向低價的印度仿製藥。
為什麼印度可以生產出價格低廉的仿製藥，與其醫藥政策環境不無關係，最主要的一條是專利強制許可，即原研廠商的藥品專利還未到期之前，印度政府即允許本國企業進行仿製，其目的是保障國民用藥，所以印度成了專利藥的“禁區”。不過由於專利保護制度、貿易規則等因素，我國雖然有此法律，卻從未執行過。
解決“藥神”問題有三個途徑，第一是增強我們自己的創新藥研發能力，以本土企業的成本優勢和競爭優勢，能夠提供更好的創新藥產品；第二是把跨國藥企的創新藥價格降下來，包括關稅、增值稅、價格談判等；其三是完善社會保障制度，如醫保的大病救助、商業保險以及慈善贈藥等。
實際上，這三方面也確實我們正在做的。比如藥審改革，從“解決積壓”向“鼓勵創新”轉變，創新藥可以進綠色通道，優先審評審批；再比如鼓勵藥品醫療器械創新，包括實行MAH制度，臨床試驗機構改為備案制，國際多中心臨床試驗數據認可、藥品專利鏈接制度、鼓勵CRO、CMO發展等政策及措施，為創新藥發展提供了配套支持。
降低創新藥價格方面，包括醫保談判“以價換量”；同時，我國從5月1日起執行抗癌藥“零關稅”；6月20日，國務院常務會議又確定了加快已在境外上市新藥審批、落實抗癌藥降價措施、強化短缺藥供應保障等措施。
政策完善，產業跟進，以恆瑞醫藥、復星醫藥、石藥集團、科倫藥業、天士力、貝達藥業等為代表的龍頭企業在積極佈局創新藥，藥審中心的數據顯示，目前已經有近80個創新藥進入Ⅲ期臨床或生產申報階段，覆蓋抗腫瘤、呼吸系統、糖尿病等領域，包括最前沿的pd-1/pd-1類藥物。
資本層面看，從2013/2014年以來，VC/PE資本進入創新藥領域進入持續增長期。動脈網數據顯示，2014年以來國內新藥領域發生融資323起，涉及金額約320億元，平均單筆融資金額接近億元，也催生了信達、盟科、歌禮、再鼎、百濟神州這樣的頭部企業。
政策完善，產業跟進，資本助推，國內創新藥正走在一條持續成長的道路上。未來，“藥神”這樣的另類英雄也會越來越少。
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