當癌症病人拿到基因檢測報告，一般需要去看這幾個指標：基因突變是什麼；有沒有靶向藥物；預測PD-1類的生物標誌物是什麼情況等。
說到目前火熱的PD-1治療，有這樣一個問題亟待思考：將PD-1和化療聯合，是否能夠提升有效率，增加患者獲益的時間？
癌度今天編譯的這篇文獻，就為大家講講 免疫治療聯合的最新進展。
這是一篇最近發表在著名科學雜誌《自然》上的文獻。
我們知道，對於驅動基因陰性的非小細胞肺癌，含鉑化療一直是一線治療，但效果有限。
對這一群體來說，免疫治療有著更好的前景。探索出一種有效的免疫治療組合也是趨勢所在。
帕博利珠單抗單藥還是聯合化療？
2016年，具有里程碑意義的3期 KEYNOTE-024試驗，為轉移性非小細胞肺癌患者使用派姆單抗單一療法建立了新的一線治療範例。但這個研究的患者群體限定為腫瘤比例得分（TPS）≥50％。
在3期KEYNOTE-042試驗中，是否可以將派姆單抗單藥治療的使用範圍擴大一下，擴展到PD-L1表達水平低得多（比如TPS≥1％）的患者，讓更多的患者受益呢？
TPS翻譯過來就是腫瘤比例評分，是通過免疫組化檢查細胞膜PD-L1染色的腫瘤細胞比例，比如在顯微鏡下觀察了100個腫瘤細胞，發現PD-L1染色的腫瘤細胞超過50個，那檢查結果就是TPS>50%。<1%視為陰性，≥1%視為陽性。KEYNOTE-042試驗的主要評價標準是總生存期，根據TPS的比例不同分成了3個亞組（TPS≥50％，≥20％，≥1％這3個亞組）。
結果證實，在所有三個TPS定義的患者亞組中，派姆單抗的效果明顯優於鉑類化療，中位總生存期的改善為4到8個月。
我們知道，PD-L1表達水平越高，派姆單抗的效果就越好。KEYNOTE-042的結果表明，對TPS≥50％的患者，派姆單抗治療的療效很好。
然而，事後亞組分析顯示， TPS為1-49％的患者，在總生存期延長方面並沒有明顯的統計學意義。也就是說，TPS <50％的人群不太可能從單獨的派姆單抗中受益；派姆單抗與化療的結合，正在成為這些患者有希望的治療方法。
在剛剛進行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，帕博利珠單抗的關鍵性III期臨床試驗KEYNOTE-042公佈的結果顯示：
帕博利珠單抗一線治療晚期非小細胞肺癌的總生存期比化療長。KEYNOTE-042研究的主要目的是評估PD-L1表達大於1%（TPS≥1%）的非小細胞肺癌患者，在一線治療時使用帕博利珠單抗，是否比傳統的含鉑化療更能受益。
該研究招募了1274名晚期肺癌患者，他們沒有EGFR或ALK突變，且均為初治患者，包括鱗癌以及非鱗癌類型，按1：1的比例隨機分為KEYTRUDA（每3周1次200mg）單藥治療組。
對照組是由研究人員選擇的鉑類化療，對照組的用藥方式分為兩種：
對鱗狀肺癌患者，用藥方案是卡鉑聯合紫杉醇，對非鱗狀肺癌患者，用藥方案是卡鉑聯合培美曲塞。
研究結果顯示：相比化療，帕博利珠單抗不僅響應率更高，副作用更小，而且成功延長了肺癌患者生存期。
也就是帕博利珠單抗一線治療非小細胞肺癌的適應症擴大到PD-L1表達大於1%的病人群體。
根據2期KEYNOTE-021研究的數據，派姆單抗在2017年獲得FDA的加速批准。
在不考慮PD-L1表達水平如何的情況下，使用派姆單抗加卡鉑和培美曲塞的聯合方案，用於未經治療的非鱗狀NSCLC患者。
最近公佈的III期KEYNOTE-189試驗證實了這一發現：與單獨使用化療相比，包括順鉑或卡鉑在內的三聯療法延長了無進展生存期和總生存期。
此外，III期KEYNOTE-407試驗顯示，派姆單抗聯合化療對鱗狀NSCLC患者的總生存期也有益處。
兩項試驗的結果都強調了派姆單抗組合對於非鱗狀或鱗狀非小細胞肺癌和TPS <50％的患者特別有吸引力的一線治療選擇，但沒有說明派姆單抗聯合化療是否比派姆單抗單藥更有效。
迄今為止沒有任何報道進行頭對頭的比較。間接比較上述試驗中PD-L1≥50％的隊列，就無進展生存期或總生存期而言，加入化療似乎並未顯著改善派姆單抗單藥治療的療效，但似乎確實提高了客觀反應率，與此同時，不良反應也有所增加。
阿特珠單抗單用還是聯合化療？
最近報道的III期IMpower150試驗的結果也支持在非鱗狀NSCLC患者中使用免疫藥物。
在這項試驗中，無論PD-L1的表達如何，在貝伐單抗，卡鉑和紫杉醇的三聯療法中加用阿特珠單抗均可改善無進展生存期和總生存期，並且甚至在PD-L1陰性的亞組中也有反應。
與KEYNOTE-189和KEYNOTE-407一樣，與PD-L1高表達亞組中單獨使用免疫藥物相比，四種藥物的聯合方案似乎並沒有提供更多的益處。
同樣在2018年ASCO年會上提交的III期IMpower131試驗的數據表明，無論PD-L1表達水平如何，在卡鉑加紫杉醇化療中聯合阿特珠單抗，可以明顯改善鱗狀NSCLC患者的無進展生存期，使無進展生存期加倍，而且進展風險降低了大約30％。
納武利尤單抗單藥還是聯合化療？
再來說一下另一個PD-1明星藥物，施貴寶公司的納武利尤單抗，也就是我們常說的O藥，該藥單用還是與其他治療措施聯合？
這裡有下面幾個問題：
1）與化療聯合是否真的提升了納武利尤單抗在未經治療的患者中的療效？這一點已經在帕博利珠單抗中得到了證實。
2）PD-L1表達是否與腫瘤突變負荷TMB一起作為參考？更好地選擇能從納武利尤單抗受益的病人。
最近的臨床試驗，如針對未經治療的非小細胞肺癌的臨床試驗是CheckMate227，將納武利尤單抗單藥，納武利尤與化療，納武利尤與CTLA-4抑制劑伊匹單抗聯合。
最近發佈的結果表明，對於高TMB的病人，不管PD-L1表達情況如何，納武利尤單抗聯合伊匹單抗的無進展生存時間PFS顯著好於化療，但是對於低TMB的病人這種差異就不明顯了，這個是值得注意的，要知道這兩種免疫藥物聯合起來是很貴的。
如果腫瘤細胞表達PD-L1小於1%的病人，如果將納武利尤單抗和化療聯合則可以改善病人的無進展生存時間。如果PD-L1表達是陰性的病人，TMB這個指標對於一線治療的抉擇就顯得格外關鍵了。
1） 如果PD-L1表達小於1%，但是TMB是高的，則納武利尤單抗和化療聯合的效果顯著好於單獨的化療，三分之一的肺癌病人的無進展生存時間超過了1年。儘管如此，納武利尤單抗和伊匹單抗的雙免疫治療還是效果最好的，45%的病人的無進展生存時間超過了1年。
2） 如果PD-L1表達小於1%，且腫瘤突變負荷TMB較低，則納武利尤單抗聯合化療，或者納武利尤單抗聯合伊匹單抗都似乎不能改善病人的無進展生存時間。
因此如果回答納武利尤單抗單藥還是聯合這個問題，如果病人是PD-L1低表達，但是TMB是高的則聯合治療是能獲益的。
但如果病人是PD-L1表達低，而且TMB也是低的，則其實納武利尤單抗、伊匹單抗加上去不能改善無進展生存時間，當然總生存時間的數據還需要進一步跟蹤。
對於改善非小細胞肺癌免疫治療效果的最佳組合仍有待確定。更多精彩內容，請關注癌度的下期文章，為大家帶來更詳細的解讀。
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Gandhi，et al.，Frontline immunotherapy for NSCLC: alone or not alone?https://doi.org/10.1038/s41571-018-0070-7
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