今天，我們先來看一張動圖。
壞傢伙，你往哪裡逃！路見不平一伸手啊！
（紅色的侵襲性細胞想從本來的位置逃脫，被監控的肌上皮細胞一把抓回來了）
這隻綠色的“正義之手”究竟是是何方神聖？紅色的逃跑者究竟是何方妖孽？
近期，發表在《細胞生物學雜誌》的一項研究，為我們公佈了這位低調的“抓癌英雄”。約翰霍普金斯醫學院的研究人員在實驗室培育的小鼠組織中證實，乳腺導管周圍的肌上皮細胞層能夠抓住這些意圖“越獄”的癌細胞，防止癌細胞在體內擴散[1]。
這個新發現讓肌上皮細胞層有了一個身份的轉變，從以前的“靜態”防禦大將[2]，升級到了“動態”打怪王者。
那麼我們就坐看本研究的主要負責人Andrew Ewald 教授，究竟是怎麼一步步地揭開肌上皮細胞層的英勇事蹟的吧！
約翰霍普金斯醫學院・Andrew Ewald 教授
近年來，乳腺導管內原位癌（DCIS）已佔乳腺癌病例中的15%-30%[2]。可謂是來勢洶洶！
這種乳腺導管內原位癌就發生在管腔內，而這些管腔內細胞又被肌上皮細胞層牢牢地包圍著[3,4]。肌上皮細胞層就像長城一樣防禦著這些癌變的管腔內細胞。當這堵城牆有了缺口時，腔內癌細胞就會趁機攻破這道防線，就變成了不受約束的浸潤型導管癌（IDC）。臨床上，把這道防線作為侵襲性癌症和非侵襲癌症的判斷標準。
為了可以全方位地觀摩我們的“英雄”是如何大展身手的，本研究全程採用三維細胞培養技術來模擬肌上皮細胞層的屏障功能。
之前研究表明， Twist1基因的過表達與腫瘤的遷移性、侵襲性有關[5]。因此，Ewald和他的團隊對從小鼠乳腺導管內層提取的細胞進行了基因工程改造，使得Twist1基因只在管腔細胞中表達，在肌上皮細胞中不表達。
也就是說，這種方法讓管腔內細胞具有很強的侵襲性和轉移特性，這樣就可以考察肌上皮細胞的業務能力了。
A圖為：三維細胞培養，紅色為具有侵襲性管腔內細胞， 綠色為正常肌上皮細胞
B圖：肌上皮細胞的抓捕率為92%，簡直抓捕小能手
一個驚人的現象出現了，當具有侵襲性管腔內細胞（Luminal-Twist1）突破肌上皮層時，肌上皮細胞便一把抓住了這些誤入歧途的細胞 。在多達114次的觀察中，肌上皮細胞將其拉回到乳腺導管內的成功率達到了92%。
嘿嘿嘿，破案了！原來動圖裡面的“神來之手”就是肌上皮細胞呀，被抓住的紅色細胞就是“變壞”的管腔內細胞啊！
嗯？這些肌上皮細胞怎麼搖身一變，變得如此厲害。除了會防守，還會主動進攻了。莫非是人民幣玩家?!
想逃，哪有那麼容易
接下來，研究者通過流式細胞儀對細胞進行分選，以此來調整侵襲性管腔內細胞和肌上皮細胞的比例，再對其進行培養。結果顯示，隨著正常的肌上皮細胞數量的增加，逃逸的侵襲性管腔內細胞數量會減少。與沒有防禦屏障的侵襲性管腔內細胞相比，每增加兩個肌上皮細胞，侵襲性管腔內細胞的逃逸率將減少4倍。
原來肌上皮細胞並沒有充錢，而只是細胞多力量大。這才是真正的組團開黑啊！
結構更完整肌上皮細胞才能更有效防止侵襲細胞擴散
為了更進一步瞭解這位揭竿而起的大英雄，研究者對其抓住侵襲性管腔內細胞的這一壯舉進行了深度研究。
此前研究表明，細胞的收縮功能與α-平滑肌動蛋白（α-SMA）有關[6,7]。研究者就將利用shRNA 慢病毒抑制了α-平滑肌動蛋白表達，使肌上皮細胞失去伸縮性[8]。果不其然，突破肌上皮細胞的侵襲性細胞數量比正常肌上皮細胞組增加了3倍。
沒有了α-平滑肌動蛋白助力，肌上皮細胞會潰不成軍。
研究者在此基礎上推測，肌上皮細胞能完成伸出手臂去抓回侵襲性管腔內細胞這套完美動作，可能與其“柔韌性”密不可分。
失去肌動蛋白的肌上皮細胞，眼睜睜看侵襲性腔內細胞溜走，好氣啊！
以上研究利用twist+模型，基本確定了肌上皮細胞可以有效的控制侵襲性腔內細胞的擴散和轉移，但以上均屬演習。畢竟，侵襲性管腔內細胞不是真正的癌細胞！
為了進一步考察這些“警察”細胞的逮捕能力，接下來的研究將它們推上了實戰之路。研究者先從小鼠乳腺癌模型中分離出腫瘤器官，再利用器官培養來測試它們抑制癌細胞侵襲的能力。將肌上皮細胞和這些腫瘤器官放在膠原蛋白環境下進行共培養，以模擬浸潤性癌細胞周圍的基質微環境。
正所謂，仇人見面分外眼紅。研究發現肌上皮細胞會慢慢靠近癌細胞，將癌細胞包裹在細胞層之中，控制其傳播。隨著肌上皮細胞層的覆蓋，癌細胞就更別想進行擴散了。肌上皮細胞還可以延伸到基質（膠原蛋白）中捕獲擴散的腫瘤細胞。
通過共聚焦實時成像對肌上皮細胞的業務能力進行了量化。肌上皮細胞對癌細胞實施了圍追堵截，控制住了78%蠢蠢欲動的癌細胞，逮捕了 12%那些暫時出逃成功的癌細胞。
原來肌上皮細胞的業務能力並非浪得虛名！
該出手時就出手啊
至此，研究人員從演習到實戰對肌上皮細胞的抑癌能力進行了全方位的研究。奇點糕想著，戰略地位如此重要的肌上皮細胞，其功能一定還會被不斷地發現、挖掘。
研究者表示，現在需要進一步的研究來確定肌上皮細胞用於檢測和響應侵襲性腔內細胞的傳感機制，尤其是侵襲性腔內細胞已經逃逸之後。 同時，闡明肌上皮屏障最終失效、癌細胞成功轉移到遠處的機制也很重要。研究者期望可以更好、更完整地瞭解肌上皮細胞層的功能，這樣有助於指導乳腺癌患者的診斷和治療。
針對本研究，舊金山加利福尼亞大學的外科病理學家Eliah Shamir博士表示，肌上皮細胞的物理完整性和肌上皮細胞內的基因表達對於預測人類乳腺腫瘤的變化非常重要。肌上皮細胞層的任何地方變薄或變形，都會給狡詐的癌細胞製造逃逸的機會。
如果把乳腺導管內原位癌的轉移比作是一場馬拉松，那麼肌上皮細胞就是起跑點。如果癌細胞集體越獄的話，後果將不堪設想。想要了解更多乳腺癌的前沿研究，一切盡在Medical Trend~
[1] Orit Katarina Sirka, Eliah R. Shamir, Andrew J. Ewald. Myoepithelial cells are a dynamic barrier to epithelial dissemination[J]. Journal of Cell Biology.2018.
[2] Gauthier M L, Berman H K, Miller C, et al. Abrogated response to cellular stress identifies DCIS associated with subsequent tumor events and defines basal-like breast tumors.[J]. Cancer Cell, 2007, 12(5):479.
[3] Keller P J, Arendt L M, Skibinski A, et al. Defining the cellular precursors to human breast cancer.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, 109(8):2772-2777.
[4] Tao L, Bragt M P A V, Li Z. A Long-Lived Luminal Subpopulation Enriched with Alveolar Progenitors Serves as Cellular Origin of Heterogeneous Mammary Tumors[J]. Stem Cell Reports, 2015, 5(1):60.
[5] Yang J; Mani SA; Donaher JL; Ramaswamy S; Itzykson RA; Come C; Savagner P; Gitelman I; Richardson A; Weinberg RA. Twist, a Master Regulator of Morphogenesis, Plays an Essential Role in Tumor Metastasis[J]. Cell, 2015, 117(7):927-939.
[6] Werling R W, Hwang H, Yaziji H, et al. Immunohistochemical distinction of invasive from noninvasive breast lesions: a comparative study of p63 versus calponin and smooth muscle myosin heavy chain.[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2003, 27(1):82.
[7] Hilson J B, Schnitt S J, Collins L C. Phenotypic Alterations in Ductal Carcinoma In Situ-associated Myoepithelial Cells[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2008, 33(2):227-232.
[8] Knott S V, Maceli A R, Erard N, et al. A Computational Algorithm to Predict shRNA Potency[J]. Molecular Cell, 2014, 56(6):796-807.
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本文作者｜大象君
肌上皮細胞都是英勇的騎士
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