8月8日，這一重要成果以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”發表在《Nature》雜誌上。徐小威與郭巍教授分別是這項研究的兩位通訊作者。
眾所周知，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法是近年來大熱的癌症療法之一。這類抑制劑的優勢在於藉助人體的免疫系統來識別和摧毀腫瘤細胞，主要目標包括PD-1、PD-L1。其中，PD-1是一種表達於T細胞表面的免疫檢查點分子，通過抑制T細胞響應而保護機體免於過度活躍的免疫系統，被稱為“剎車分子”；而PD-L1是在腫瘤細胞上表達的一種分子，通過與T細胞上的PD-1蛋白相互作用，可以抑制細胞的免疫功能。使用檢查點抑制劑阻斷PD-1/ PD-L1的結合可以讓T細胞恢復活力，使其釋放出抗癌能力。
癌細胞的“無人機”
儘管免疫療法用途廣泛，但是黑色素瘤專家郭巍教授說:“大約70 %的黑色素瘤患者對這一療法沒有反應，此外這些治療費用昂貴，而且有毒副作用，所以知道哪些病人對這種療法有反應很重要。”
郭教授補充道，“識別血流中的生物標記物可能有助於早期預測哪些患者會做出反應，並在以後為患者和醫生提供一種監測治療效果的方法。”
郭巍教授（左）與徐小威教授（右）（圖片來源：賓夕法尼亞大學）
很快，課題組在血流循環中發現了一種“外泌體”（Exosomes），一種直徑不足紅細胞百分之一的微小的脂質囊泡。他們希望能從中發現與免疫抑制相關的信號通路。徐小威教授說： “我們從接受抗PD-1治療的黑色素瘤患者身上收集血樣。這種類型的液體活組織檢查允許我們隨著時間監測腫瘤相關免疫抑制。”
前面已經說到，癌細胞表面攜帶PD-L1，在這項新的研究中，研究小組發現，人類黑色素瘤細胞的“外泌體”表面也攜帶PD-L1！並且這種PD-L1可直接結合並抑制T細胞功能。至此，腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1的鑑定為免疫檢查點機制提供了重要的更新，併為腫瘤免疫逃避提供了新的見解。
“黑色素瘤細胞分泌的外泌體基本上也具有免疫抑制作用。”郭教授說，“我們提出了一個模型，在這個模型中，這些外泌體就像無人機一樣對抗循環中的T細胞，甚至在T細胞接近腫瘤之前。”
腫瘤細胞分泌胞外泌體(右下)對抗T細胞(左上)（圖片來源：賓夕法尼亞大學）
郭教授進一步闡述，由於單個腫瘤細胞能夠分泌許多拷貝的外泌體，導致PD-L1外泌體和T細胞之間相互作用，為抑制全身抗腫瘤免疫提供了系統高效的手段。這可能解釋了癌症患者免疫系統減弱的原因。
應對之策
因為外泌體在血流中循環，所以與傳統的侵入性更強的腫瘤活檢相比，它們提供了一種通過血液測試監測癌症/ T細胞戰鬥的便捷方式。經過一個急性期的治療後，研究人員設想了一種測試來監測藥物對癌細胞的控制程度。
通過測量PD-L1治療前的水平，腫瘤學家可以預測患者的腫瘤負擔程度，並將其與治療結果相關聯；此外，血液測試還可以測量治療的有效性，如外泌體PD-L1水平可以指示免疫檢查點抑制劑激活T細胞的水平。
令人驚訝的是，當研究小組在關注轉移性黑色素瘤時還發現
乳腺癌和肺癌也會釋放攜帶PD-L1的外泌體。總結來說，這項研究展示了癌症是如何採取系統性方法抑制免疫系統的。此外，它還指出了一種新的方法來預測哪些癌症患者會對抗PD-1療法做出反應，以及該方法的有效性。
“我們期待未來能把癌症視為如糖尿病一樣的慢性疾病，就像使用血糖儀測量血糖水平一樣，臨床醫生和癌症患者通過監測循環外泌體上的PD - L1和其他生物標記物就能實時關注治療情況。這是邁向個性化醫療的又一步。”郭教授憧憬道。
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