文| 菠蘿
國家醫療保障局於8月17日發佈了《關於發佈2018年抗癌藥醫保準入專項談判藥品範圍的通告》，文件中確認12家企業的18個品種納入2018年抗癌藥醫保準入專項談判範圍。
這18個藥物之所以能入圍，核心還是有研究數據支持，確實是有效的藥物。菠蘿已經為大家介紹了其中一部分，文章在這裡和這裡，今天是本系列最後一篇，也是18個藥的全套合輯。
同時為了方便大家保存查閱，我們將18種藥物按照適應症重新排序整理（肺癌，其它實體瘤，非實體瘤三類）。其中一些新藥我專門寫過，想了解詳情可以點擊每段介紹後的“延伸閱讀”。
肺 癌
1. 安羅替尼
Anlotinib
正大天晴（中國生物製藥）
多靶點的抗癌抑制劑，同時抗血管生成和抗腫瘤生長。
靶點包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等
三線及以上晚期或轉移性非小細胞肺癌
2018年5月在中國上市
從很多方面來看，安羅替尼和索拉非尼等都有相似之處。但安羅替尼適應症主要是非小細胞肺癌，軟組織肉瘤等。
對於非小細胞肺癌患者，一線和二線治療都比較明確，如果有敏感的EGFR或ALK突變等，就可以用靶向藥物，如果沒有，主流就是化療或免疫療法。但是對於晚期患者，化療和靶向藥一段時間後都會出現耐藥的情況，這時候通常就沒有什麼好辦法了。安羅替尼的上市，給這些耐藥患者帶來了新希望。
安羅替尼針對非小細胞肺癌的三期臨床試驗結果，上個月剛發表在權威的《美國醫學會雜誌.腫瘤學》上。研究發現，安羅替尼的中位總生存期比對照組更好（9.6個月 vs 6.3個月），中位無進展生存期也更長（5.4個月 vs 1.4個月）
除了肺癌，安羅替尼在軟組織肉瘤上也開始展現一些療效。今年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公佈的雙盲對照數據顯示，它作為二線用藥，對軟組織肉瘤有明顯的治療效果。
當然，和其它多靶點藥物一樣，使用安羅替尼需要注意副作用。通常，靶點多的藥物起效範圍更廣，但副作用也更加複雜，需要嚴格監控。必要的時候要做劑量調整甚至停藥。
下一步，希望安羅替尼能做更多的聯合用藥研究，尤其是和免疫藥物聯用。大分子抗血管生成藥（比如安維汀）和免疫藥物聯用已經取得了一些積極效果，安羅替尼這種小分子抗血管生成的藥物，是否也能進一步提高免疫療法效果，提高受益患者比例，延長起效時間？我們拭目以待。
Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Aug 9.
2. 奧希替尼
Osimertini
阿斯利康
第三代EGFR靶向藥物
上市前代號是著名的AZD9291
在中國用於有EGFR T790M突變，從而對一代靶向藥物耐藥的非小細胞肺癌。
在美國除耐藥人群，亦可直接用於一線治療攜帶EGFR敏感突變的非小細胞肺癌患者。
2017年在中國上市，商品名泰瑞沙
2018年《新英格蘭醫學雜誌》發表文章顯示，泰瑞沙用於治療由於EGFR T790M突變而耐藥的肺癌患者，效果顯著好於化療藥。客觀緩解率大幅提高（71%對31%），中位無進展生存時間是10.1個月對4.4個月，而且顯著副作用比例小很多（23%對47%）。
2018年《新英格蘭醫學雜誌》發表3期臨床試驗結果顯示，泰瑞沙用於一線治療EGFR敏感突變肺癌患者，顯著比一代藥物好。比如中位無進展生存時間是18.9個月對10.2個月，提高了整整8.7個月，整體降低了54%的疾病進展或死亡風險，同時副作用也要更小一些。
1：Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):113-125.
2：OsimertiniborPlatinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016
3. 克唑替尼
Crizotinib
輝瑞
第一代靶向藥物
能抑制ALK，ROS1，c-MET等靶點
ALK或ROS1基因融合突變的非小細胞肺癌
2013年在中國上市，商品名賽可瑞
克唑替尼是精準醫療的傑出代表，研發過程非常經典，由於找對了最對症的患者，臨床試驗速度驚人：2011年在美國被加速批准上市，2013年就在中國上市，是從美國來到中國最快的抗癌藥物之一。值得一提的是，它的發明人之一是菠蘿好友，華裔科學家崔景榮博士。
2014年12月 《新英格蘭醫學雜誌》發佈3期臨床試驗結果證實，ALK融合突變陽性的晚期非小細胞肺癌一線使用克唑替尼，效果顯著優於常規化療。客觀緩解率是74%對45%，而中位無進展生存是10.9個月對7個月，同時其副作用也低於化療。
很多人只知道克唑替尼治療ALK陽性肺癌不錯，其實它對ROS1融合突變肺癌效果也很好，FDA也早已批准了它上市治療這類患者。主要數據發表在2014年的《新英格蘭醫學雜誌》上，研究中客觀響應率高達72%，中位無進展生存達到19.2個月。這些數據和ALK融合突變肺癌的很像，也顯著好於歷史上肺癌患者使用化療的效果。
這個結果最近在中國患者身上也被證明，由吳一龍主任牽頭並於今年發表在權威刊物《臨床腫瘤學雜誌》的研究發現，中國ROS1陽性患者使用克唑替尼後，客觀響應率是72%，其它主要結果也和其它國家結果一致。下面這張瀑布圖非常驚豔。
1：First-LineCrizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177
2：Crizotinib inROS1-rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:1963-1971,2014.
3：Phase II Study ofCrizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-CellLung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.
4. 阿法替尼
Afatinib
勃林格殷格翰
第一個上市的二代EGFR靶向藥
針對EGFR突變的非小細胞肺癌
2017年在中國上市，商品名吉泰瑞
阿法替尼是二代靶向藥物，屬於不可逆抑制劑，和1代的可逆性抑制靶向藥比如易瑞沙或凱美納相比，無論理論上還是臨床數據上，有展現出一些不同的地方。理論上，它抑制EGFR靶點活性更強，可以對付一些對一代耐藥的腫瘤，甚至是一代藥物無效的腫瘤。
臨床試驗數據也很有意思，比如它看起來能延長EGFR19號外顯子缺失突變患者的總生存期。2015年的《柳葉刀·腫瘤學》雜誌公佈的3期臨床試驗結果顯示，和化療相比，阿法替尼把攜帶EGFR19號外顯子缺失突變患者的中位存活期延長了整整一年（33個月 vs 21個月）。但奇怪的是它對L858R突變患者卻沒有優勢，為啥兩類EGFR突變患者用阿法替尼效果差別這麼大，背後的科學還不是特別清楚。
阿法替尼也能治療部分對一代靶向藥效果不敏感的罕見EGFR突變，包括18號外顯子突變患者（尤其是G719x突變）。多個臨床報道顯示18號外顯子突變患者對阿法替尼敏感，可以考慮單獨使用，或者作為手術前的新輔助治療使用，幫助縮小腫瘤，提高手術成功率。
1：Afatinib versuscisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma(LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from tworandomised, phase 3 trials. The Lancet Oncology. 16 (2): 141–51.
2：EGFR Exon 18Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity toAfatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs. ClinCancer Res. 21 (23): 5305–13.
5. 塞瑞替尼
Ceritinib
諾華製藥
第一個上市的二代ALK靶向藥
攜帶ALK融合基因突變的非小細胞肺癌患者
2018年中國上市，商品名贊可達
塞瑞替尼最近剛剛在中國獲批上市！這個藥和我關係很近，不僅前老闆李南欣博士是主要參與者，更重要的，這是我的好友Tom Marsilje博士親自合成的藥物。
塞瑞替尼在中國上市是用於二線治療，針對的是使用一代靶向藥物克唑替尼後出現進展或不耐受的患者。克唑替尼於2013年在中國上市，效果很好，對75%左右ALK 突變肺癌患者有效。但它也面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右就會出現。
二代ALK靶向藥塞瑞替尼應運而生！塞瑞替尼對ALK的抑制能力比一代藥物克唑替尼強很多，大約是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的ALK耐藥突變腫瘤細胞，因此它能逆轉耐藥。
2014年發表的《新英格蘭醫學雜誌》論文顯示，塞瑞替尼能讓56%的耐藥患者腫瘤再次顯著縮小。
值得一提的是，塞瑞替尼能穿過血腦屏障，能顯著緩解腦轉症狀。對克唑替尼耐藥的腦轉移患者中，使用塞瑞替尼後，腦轉移病灶的控制率達到65.3%！
1：Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2014 Mar 27;370(13):1189-97
2：Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity WithCeritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer PreviouslyTreated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol.2016 Aug 20;34(24):2866-73.
其它實體瘤
6. 維莫非尼
Vemurafenib
廠商
羅氏製藥
藥物類型
國內首個上市的高選擇性BRAF靶向藥物
用於治療BRAF V600E或V600K的突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。
在國外，被批准用於治療脂質性肉芽腫病和郎格罕細胞組織細胞增生症。
2017年在中國上市，商品名佐博伏
黑色素瘤是一種來源於黑色素細胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現遠處轉移。歐美黑色素瘤通常和喜歡暴曬有關，但中國發病原因更為複雜。在以往，中國患者基本都只能靠化療或干擾素治療，比如達卡巴嗪，效果不好。
對黑色素瘤的基因檢測提供了新的思路。研究發現，在中國患者中，大約1/4存在BRAF基因突變，最普遍的就是BRAF V600E。這個基因突變會導致細胞生長信號持續強勁，最終導致癌變。因此，使用能抑制BRAF基因的藥物，就可能控制癌細胞生長，達到更好的效果。維莫非尼等BRAF靶向藥就此出現。
維莫非尼由於效果明顯，比化療響應率高很多倍，因此早在2011年就在美國上市。在針對BRAF V600E突變，晚期黑色素瘤患者的3期臨床試驗中，用藥一年的時候，84%用維莫非尼的患者還活著，化療組只有64%。更驚人的是，維莫非尼組有48%的患者腫瘤顯著縮小，而化療的有效率只有5%。
近年來，研究主要集中在維莫非尼的組合療法上，尤其是和MEK抑制劑（比如Cobimetinib，考比替尼）一起。BRAF和MEK屬於同一條信號通路，1+1>2，兩個靶向藥一起用的時候，效果比單獨使用維莫非尼更好。3期臨床試驗顯示，組合療法比維莫非尼單藥進一步延長了無進展生存期（12.3個月vs 7.2個月），其它關鍵數據，包括總生存期，客觀緩解率等，都是組合療法更好。
2015年，美國FDA批准了維莫非尼和考比替尼的組合療法，用於治療晚期黑色素瘤。我們也期待這個組合能儘快在中國獲批。
參考文獻：
1：Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516
2：Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876
7. 西妥昔單抗
Cetuximab
廠商
百時美施貴寶、默克
藥物類型
針對EGFR蛋白的抗體藥物
用於轉移性結直腸癌（無KRAS基因突變）的治療；
在國外獲批治療頭頸癌和非小細胞肺癌。
2006年在中國上市，商品名愛必妥
西妥昔單抗是針對EGFR蛋白的抗體藥物，能阻止EGFR信號通路活性，從而控制癌細胞生長。但是它和肺癌裡常用的EGFR靶向藥物，比如易瑞沙和泰瑞沙，非常不同。
一方面，它是大分子抗體藥物，必須注射使用，而肺癌靶向藥物是小分子，可以口服。另一方面，西妥昔單抗雖然也是EGFR抑制劑，但它並不能有效抑制EGFR突變的癌細胞，這點和專門用於EGFR突變肺癌患者的靶向藥物完全相反。這些不同，既和兩類抑制劑迥然不同的起效機理有關，也和肺癌/結直腸癌細胞的生物學有關，這裡就不展開了。
西妥昔單抗的使用越來越精準。它最開始被批准用於所有的晚期結直腸癌患者，但臨床研究發現，它對有些患者有效，但對有些患者完全無效，而且看起來和EGFR基因本身表達與否無關，那到底是為啥呢？
隨著科研進步，尤其是基因檢測的普及，科學家終於發現，原來和另一個基因KRAS有關。如果結直腸癌細胞攜帶KRAS基因突變，那它的生長就完全不依賴EGFR信號通路，因此西妥昔單抗這種EGFR抑制劑就完全無效。相反，如果它沒有KRAS突變，那EGFR信號通路通常就比較重要，西妥昔單抗配合其它藥物聯合治療就可能起效。
臨床研究數據發表在2008的《新英格蘭醫學雜誌》上，從下面的生存曲線可以明顯看出西妥昔單抗對有沒有KRAS突變的結直腸癌患者效果是截然不同的。
正因為如此，2009年，FDA修訂了西妥昔單抗的使用標準：只用於無KRAS基因突變的癌症治療。這是歷史上第一個針對非藥物靶點的基因檢測來指導癌症用藥的案例。
參考文獻：
K-rasMutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer. N Engl JMed 2008; 359:1757-1765
8. 瑞戈非尼
Regorafenib
廠商
拜耳醫藥
藥物類型
新一代多靶點抑制劑
肝癌、結直腸癌
2017年在中國上市，商品名拜萬戈
瑞戈非尼在美國被批准用於治療結直腸癌（2012年），胃腸間質瘤（2013年）和肝癌（2017年）。
作為新一代多靶點抑制劑，它抑制的靶點功能非常廣，能同時調節多個重要的腫瘤功能，包括新血管生成（靶點為VEGFR，TIE2等），腫瘤生長（靶點為KIT，BRAF等），腫瘤微環境維持（靶點為PDGFR，FGFR等）。
和單靶點藥物比起來，這類多靶點藥物通常受益患者人群更廣，比如這個藥在結直腸癌，胃腸間質瘤和肝癌中都展現出了不錯效果，但一般副作用也會更強，臨床使用的時候需要留意。
晚期結直腸癌的治療一直選擇不多，除了化療，就是抗血管生成藥物（比如貝伐單抗），EGFR野生型患者還可以選擇對應的抗體藥物（比如西妥昔單抗）。2013年《柳葉刀》報道了瑞戈非尼的3期臨床試驗結果，顯示對標準療法耐藥的患者，接受瑞戈非尼後，延長了中位總生存期（6.4個月 vs 5個月）。這是少見的能延長耐藥結直腸癌患者生存時間的藥物。
2017年，瑞戈非尼在肝癌中也取得了好消息。索拉非尼是肝癌的一線用藥，但患者一段時間後通常都會耐藥，這個時候治療就很難了。大家雖然一直在嘗試各種藥物，但從來沒有在大規模臨床試驗中成功的。直到2017年，瑞戈非尼成了歷史上第一個被證明能延長索拉非尼耐藥患者生命的藥物，也成了10多年來第一個獲批的肝癌新藥。它的3期臨床試驗也發表在《柳葉刀》上，中位生存期，瑞戈非尼組是10.6個月，而對照安慰劑組是7.8個月。
廠商
藥物類型
適應症
上市時間
英文名
適應症
上市時間
英文名
參考文獻
英文名
廠商
藥物類型
適應症
上市時間
參考文獻：
英文名
廠商
藥物類型
適應症
上市時間
參考文獻:
英文名
廠商
藥物類型
適應症
上市時間
英文名
適應症
上市時間
英文名
適應症
上市時間
參考文獻：
英文名
廠商
藥物類型
適應症
上市時間
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