金鋒教授
乳腺癌內分泌治療領域的探索歷史可以追溯到19世紀末，隨後的一百多年曆史當中，隨著乳腺癌領域的學者對乳腺癌發生、發展機制瞭解的逐步深入，乳腺癌內分泌治療的藥物研發、應用策略都經歷了一系列歷程。在上世紀七十年代，乳腺癌內分泌治療藥物正式進入到乳腺癌診療臨床實踐當中。內分泌治療也逐步成為激素受體陽性乳腺癌患者治療的根本，為延長廣大患者生存、提高生活質量做出了巨大的貢獻。本次乳腺癌內分泌治療專題將邀請我國乳腺癌領域多位專家，系統地梳理乳腺癌內分泌治療發展歷程、闡述當前內分泌治療的標準以及展望今後的發展方向，從而為乳腺癌診療臨床實踐提供依據，為患者提供最大程度的臨床獲益。本期內容邀請中國醫科大學附屬第一醫院金鋒教授就乳腺癌內分泌治療整體情況以及既往藥物發展歷史加以回顧，以期讓廣大讀者對於內分泌治療既往發展歷程有更為深入的認識，從而為當前藥物治療提供更多理論基礎與思路。
綜述乳腺癌內分泌治療藥物、地位與指南共識中的推薦意見
近幾十年來，內分泌治療的崛起和發展為乳腺癌患者帶來了新的希望，使得許多的乳腺癌患者能夠從內分泌治療中獲益。
在近百年的乳腺癌內分泌探索與研究的歷史進程中，有多個內分泌治療藥物不斷出現併發揮重要的作用。
其中，絕經後患者的內分泌治療主要包括芳香化酶抑制劑（AI）如非甾體類（阿那曲唑和來曲唑）和甾體類（依西美坦）、雌激素受體（ER）調節劑[他莫昔芬（TAM）和託瑞米芬]、ER下調劑（氟維司群）。
絕經前患者的內分泌治療方法主要包括他莫昔芬、託瑞米芬、卵巢功能抑制（OFS）基礎上聯合TAM 或AI，其中，OFS 包括使用戈舍瑞林等卵巢去勢藥物或手術切除。除此之外，還有一些既往使用過的孕酮類藥物、雄激素及大劑量雌激素等。
對於早期乳腺癌的輔助治療，尤其是對於絕經前乳腺癌早期患者佔半數以上的中國，輔助內分泌治療是降低患者復發風險、改善預後的重要手段。此外，部分絕經前患者（無論HR狀態如何）有降低過早絕經風險、減少卵巢衰竭或提高生育率的各項要求。
晚期乳腺癌是不可治癒的疾病，主要的治療目標為儘量延長患者生存、延緩疾病進展，同時減輕患者的治療相關不良反應、提高或保持生活質量，在制定這類患者治療策略時，應有效平衡治療方案的療效與生活質量之間的關係。
因此，對於激素受體陽性、無病生存期較長、腫瘤進展緩慢等類型乳腺癌患者，內分泌治療是優選的治療方案；而對於存在內臟轉移的患者而言，除非存有內分泌耐藥的顧慮或疾病需要快速緩解，則也應選擇內分泌治療。與此同時，國內外現有的多項權威乳腺癌診療指南與共識均明確提示內分泌治療療效確切，使用方便且不良反應小，適合於乳腺癌患者的治療。
回顧歷程——內分泌治療發展從TAM到AI時代
TAM是一類選擇性ER調節劑（SERM），為雌二醇的競爭性拮抗劑，能與乳腺細胞的ER結合，不刺激轉錄或作用微弱。近幾十年來，因TAM藥物療效較一代雌激素拮抗劑包括高劑量雌激素、雄激素、孕激素和其它的SERM類藥物（託瑞米芬等）以及第一代AI氨魯米特等藥物的療效更好，同時治療相關不良反應也更低，因此一直是治療晚期激素受體陽性乳腺癌的一線治療方案和金標準。1977年，美國食品與藥物管理局（FDA）批准TAM用於治療晚期乳腺癌患者，作為被批准用於乳腺癌治療的第一類內分泌藥物，帶領內分泌治療正式步入到乳腺癌的臨床治療實踐當中。隨著臨床研究向早期乳腺癌輔助治療的不斷深入，EBCTCG 研究顯示術後口服TAM5年能夠使ER陽性乳腺癌患者的5 年複發率和死亡率分別減少47%和26%。TAM 於1986 年被FDA批准用於絕經後淋巴結轉移（LN）陽性乳腺癌輔助內分泌治療、1990年批准用於絕經前後LN陰性乳腺癌輔助內分泌治療。2000年被美國國立衛生研究所（NIH）乳腺癌輔助治療會議推薦作為所有激素受體陽性乳腺癌術後輔助內分泌治療的標準藥物。截至目前，數以萬計的乳腺癌患者得益於TAM治療並延長生存。
從TAM發展到AI，內分泌進程向前推進
隨著第三代AI類藥物的不斷問世，內分泌治療乳腺癌的價值受到越來越多的重視
AI作用於雄激素最後轉換成雌激素的一步, 阻斷雄烯二酮經芳香化酶作用轉換成雌二醇，阻斷睪酮轉化為雌酮。氨魯米特是最早開發的第一代AI藥物，但因其特異性不強且不良反應嚴重等，臨床應用受到限制。近年來研究較多的第三代AI藥物包括以阿那曲唑、來曲唑為代表的非甾體類AI和以依西美坦為代表的甾體類AI。大量循證研究證據對TAM在乳腺癌內分泌治療各階段的地位提出了挑戰。
首先，很多國際多中心大樣本的臨床試驗表明第三代AI在晚期乳腺癌一線治療中的療效與安全性均明顯優於TAM。有薈萃分析研究證實，一線使用AI藥物較其他內分泌治療方案用於晚期乳腺癌，患者總生存期（OS）得到顯著升高。阿那曲唑用於一線治療的研究包括北美0030研究和歐洲0027研究。其中0030由於明確ER陽性者達89%，其至疾病進展時間（TTP）較TAM顯著延長，分別為11.1個月和5.6個月（P=0.005）。同樣，另外兩項AI藥物來曲唑和依西美坦也在與TAM比較的臨床研究中獲得陽性結果。
當然AI用於乳腺癌治療不僅僅侷限於晚期患者，多項術後輔助內分泌治療臨床試驗研究給出循證醫學證據。早期ATAC試驗比較了阿那曲唑與TAM各應用5年對絕經後受體陽性早期乳腺癌輔助治療的療效，兩組患者的無病生存（DFS）率分別為89.4%和87.4%。後續多項研究陸續證實，對於可手術治療的激素受體陽性絕經後早期乳腺癌患者, 內分泌輔助治療使DFS和OS有了很大改善。與此同時，以上大型研究長期隨訪的安全性數據也顯示，與TAM相比，阿那曲唑並不增加心血管事件並且顯著減少血栓栓塞性事件和腦卒中的發生，還能夠降低對側乳腺癌和子宮內膜癌的發生。
再看絕經前早期乳腺癌患者治療領域，2017年聖安東尼奧乳腺癌會議中公佈的SOFT研究8年隨訪結果證實，與TAM 相比，OFS+TAM顯著改善絕經前激素受體陽性早期乳腺癌整體人群的DFS及OS，OFS+AI同樣改善總體人群DFS，顛覆了既往整體人群為陰性的結論。TEXT/SOFT聯合分析的9 年隨訪數據支持了OFS+AI的療效優於OFS+TAM、安全性無顯著差異。
2018 年ASCO 年會所公佈的Ⅲ期ASTRRA臨床研究再次證實了SOFT 研究，明確了接受過輔助化療或新輔助化療且仍處於絕經前的激素受體陽性早期乳腺癌患者接受戈舍瑞林+TAM治療為患者帶來的獲益。
由此，2018 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南中明確推薦OFS在所有中高復發風險的早期乳腺癌中的標準地位。其中，對於腫瘤分級G2~3、淋巴結陽性1～3 個、腫瘤大小（T）≥2cm 的患者基本策略為OFS＋TAM5年；對於具有淋巴結陽性≥4個、腫瘤分級G3危險因素的患者推薦OFS＋AI5年的基本策略。
至此，絕經前患者可選擇戈舍瑞林為代表的OFS聯合AI或TAM方案；絕經後患者則可以使用TAM序貫AI或單獨應用第三代AI治療。當然，對於輔助內分泌治療時長是否延長、藥物應用順序、OFS獲益人群與用藥時機等話題至今仍處於熱烈探討之中，例如AI輔助治療時長為五年，今後仍需要探討按危險程度分層是否予以進一步延長。
AI藥物陸續獲批批准用於乳腺癌臨床治療，為乳腺癌帶來更多治療選擇
針對晚期乳腺癌治療，FDA首先於1995年批准阿那曲唑治療絕經後晚期乳腺癌患者，是首個被批准用於乳腺癌內分泌治療的第三代AI；1997年，來曲唑獲批用於絕經後晚期乳腺癌患者的一、二線治療；至1999年，依西美坦獲批用於治療TAM進展的絕經後晚期乳腺癌患者。
隨著AI藥物在早期輔助治療中循證證據的積累，阿那曲唑又最早於2002年獲批治療絕經後激素受體陽性的早期乳腺癌，隨後來曲唑獲批用於絕經後激素受體陽性早期乳腺癌患者以及已接受過標準TAM輔助治療後的延長治療，依西美坦獲批用於既往接受過2~3年TAM治療後換藥的絕經後早期乳腺癌的輔助治療。
基於循證研究數據以及我國開展的臨床研究，我國食品與藥品監督管理總局（CFDA）於1999年批准阿那曲唑上市，開啟了AI藥物在我國乳腺癌患者中的應用，並持續在我國早、晚期乳腺癌治療中發揮重要作用。
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