金锋教授
乳腺癌内分泌治疗领域的探索历史可以追溯到19世纪末，随后的一百多年历史当中，随着乳腺癌领域的学者对乳腺癌发生、发展机制了解的逐步深入，乳腺癌内分泌治疗的药物研发、应用策略都经历了一系列历程。在上世纪七十年代，乳腺癌内分泌治疗药物正式进入到乳腺癌诊疗临床实践当中。内分泌治疗也逐步成为激素受体阳性乳腺癌患者治疗的根本，为延长广大患者生存、提高生活质量做出了巨大的贡献。本次乳腺癌内分泌治疗专题将邀请我国乳腺癌领域多位专家，系统地梳理乳腺癌内分泌治疗发展历程、阐述当前内分泌治疗的标准以及展望今后的发展方向，从而为乳腺癌诊疗临床实践提供依据，为患者提供最大程度的临床获益。本期内容邀请中国医科大学附属第一医院金锋教授就乳腺癌内分泌治疗整体情况以及既往药物发展历史加以回顾，以期让广大读者对于内分泌治疗既往发展历程有更为深入的认识，从而为当前药物治疗提供更多理论基础与思路。
综述乳腺癌内分泌治疗药物、地位与指南共识中的推荐意见
近几十年来，内分泌治疗的崛起和发展为乳腺癌患者带来了新的希望，使得许多的乳腺癌患者能够从内分泌治疗中获益。
在近百年的乳腺癌内分泌探索与研究的历史进程中，有多个内分泌治疗药物不断出现并发挥重要的作用。
其中，绝经后患者的内分泌治疗主要包括芳香化酶抑制剂（AI）如非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）和甾体类（依西美坦）、雌激素受体（ER）调节剂[他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬]、ER下调剂（氟维司群）。
绝经前患者的内分泌治疗方法主要包括他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢功能抑制（OFS）基础上联合TAM 或AI，其中，OFS 包括使用戈舍瑞林等卵巢去势药物或手术切除。除此之外，还有一些既往使用过的孕酮类药物、雄激素及大剂量雌激素等。
对于早期乳腺癌的辅助治疗，尤其是对于绝经前乳腺癌早期患者占半数以上的中国，辅助内分泌治疗是降低患者复发风险、改善预后的重要手段。此外，部分绝经前患者（无论HR状态如何）有降低过早绝经风险、减少卵巢衰竭或提高生育率的各项要求。
晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，主要的治疗目标为尽量延长患者生存、延缓疾病进展，同时减轻患者的治疗相关不良反应、提高或保持生活质量，在制定这类患者治疗策略时，应有效平衡治疗方案的疗效与生活质量之间的关系。
因此，对于激素受体阳性、无病生存期较长、肿瘤进展缓慢等类型乳腺癌患者，内分泌治疗是优选的治疗方案；而对于存在内脏转移的患者而言，除非存有内分泌耐药的顾虑或疾病需要快速缓解，则也应选择内分泌治疗。与此同时，国内外现有的多项权威乳腺癌诊疗指南与共识均明确提示内分泌治疗疗效确切，使用方便且不良反应小，适合于乳腺癌患者的治疗。
回顾历程——内分泌治疗发展从TAM到AI时代
TAM是一类选择性ER调节剂（SERM），为雌二醇的竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的ER结合，不刺激转录或作用微弱。近几十年来，因TAM药物疗效较一代雌激素拮抗剂包括高剂量雌激素、雄激素、孕激素和其它的SERM类药物（托瑞米芬等）以及第一代AI氨鲁米特等药物的疗效更好，同时治疗相关不良反应也更低，因此一直是治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的一线治疗方案和金标准。1977年，美国食品与药物管理局（FDA）批准TAM用于治疗晚期乳腺癌患者，作为被批准用于乳腺癌治疗的第一类内分泌药物，带领内分泌治疗正式步入到乳腺癌的临床治疗实践当中。随着临床研究向早期乳腺癌辅助治疗的不断深入，EBCTCG 研究显示术后口服TAM5年能够使ER阳性乳腺癌患者的5 年复发率和死亡率分别减少47%和26%。TAM 于1986 年被FDA批准用于绝经后淋巴结转移（LN）阳性乳腺癌辅助内分泌治疗、1990年批准用于绝经前后LN阴性乳腺癌辅助内分泌治疗。2000年被美国国立卫生研究所（NIH）乳腺癌辅助治疗会议推荐作为所有激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准药物。截至目前，数以万计的乳腺癌患者得益于TAM治疗并延长生存。
从TAM发展到AI，内分泌进程向前推进
随着第三代AI类药物的不断问世，内分泌治疗乳腺癌的价值受到越来越多的重视
AI作用于雄激素最后转换成雌激素的一步, 阻断雄烯二酮经芳香化酶作用转换成雌二醇，阻断睾酮转化为雌酮。氨鲁米特是最早开发的第一代AI药物，但因其特异性不强且不良反应严重等，临床应用受到限制。近年来研究较多的第三代AI药物包括以阿那曲唑、来曲唑为代表的非甾体类AI和以依西美坦为代表的甾体类AI。大量循证研究证据对TAM在乳腺癌内分泌治疗各阶段的地位提出了挑战。
首先，很多国际多中心大样本的临床试验表明第三代AI在晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性均明显优于TAM。有荟萃分析研究证实，一线使用AI药物较其他内分泌治疗方案用于晚期乳腺癌，患者总生存期（OS）得到显著升高。阿那曲唑用于一线治疗的研究包括北美0030研究和欧洲0027研究。其中0030由于明确ER阳性者达89%，其至疾病进展时间（TTP）较TAM显著延长，分别为11.1个月和5.6个月（P=0.005）。同样，另外两项AI药物来曲唑和依西美坦也在与TAM比较的临床研究中获得阳性结果。
当然AI用于乳腺癌治疗不仅仅局限于晚期患者，多项术后辅助内分泌治疗临床试验研究给出循证医学证据。早期ATAC试验比较了阿那曲唑与TAM各应用5年对绝经后受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的疗效，两组患者的无病生存（DFS）率分别为89.4%和87.4%。后续多项研究陆续证实，对于可手术治疗的激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者, 内分泌辅助治疗使DFS和OS有了很大改善。与此同时，以上大型研究长期随访的安全性数据也显示，与TAM相比，阿那曲唑并不增加心血管事件并且显著减少血栓栓塞性事件和脑卒中的发生，还能够降低对侧乳腺癌和子宫内膜癌的发生。
再看绝经前早期乳腺癌患者治疗领域，2017年圣安东尼奥乳腺癌会议中公布的SOFT研究8年随访结果证实，与TAM 相比，OFS+TAM显著改善绝经前激素受体阳性早期乳腺癌整体人群的DFS及OS，OFS+AI同样改善总体人群DFS，颠覆了既往整体人群为阴性的结论。TEXT/SOFT联合分析的9 年随访数据支持了OFS+AI的疗效优于OFS+TAM、安全性无显著差异。
2018 年ASCO 年会所公布的Ⅲ期ASTRRA临床研究再次证实了SOFT 研究，明确了接受过辅助化疗或新辅助化疗且仍处于绝经前的激素受体阳性早期乳腺癌患者接受戈舍瑞林+TAM治疗为患者带来的获益。
由此，2018 年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中明确推荐OFS在所有中高复发风险的早期乳腺癌中的标准地位。其中，对于肿瘤分级G2~3、淋巴结阳性1～3 个、肿瘤大小（T）≥2cm 的患者基本策略为OFS＋TAM5年；对于具有淋巴结阳性≥4个、肿瘤分级G3危险因素的患者推荐OFS＋AI5年的基本策略。
至此，绝经前患者可选择戈舍瑞林为代表的OFS联合AI或TAM方案；绝经后患者则可以使用TAM序贯AI或单独应用第三代AI治疗。当然，对于辅助内分泌治疗时长是否延长、药物应用顺序、OFS获益人群与用药时机等话题至今仍处于热烈探讨之中，例如AI辅助治疗时长为五年，今后仍需要探讨按危险程度分层是否予以进一步延长。
AI药物陆续获批批准用于乳腺癌临床治疗，为乳腺癌带来更多治疗选择
针对晚期乳腺癌治疗，FDA首先于1995年批准阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌患者，是首个被批准用于乳腺癌内分泌治疗的第三代AI；1997年，来曲唑获批用于绝经后晚期乳腺癌患者的一、二线治疗；至1999年，依西美坦获批用于治疗TAM进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
随着AI药物在早期辅助治疗中循证证据的积累，阿那曲唑又最早于2002年获批治疗绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌，随后来曲唑获批用于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者以及已接受过标准TAM辅助治疗后的延长治疗，依西美坦获批用于既往接受过2~3年TAM治疗后换药的绝经后早期乳腺癌的辅助治疗。
基于循证研究数据以及我国开展的临床研究，我国食品与药品监督管理总局（CFDA）于1999年批准阿那曲唑上市，开启了AI药物在我国乳腺癌患者中的应用，并持续在我国早、晚期乳腺癌治疗中发挥重要作用。
閱讀更多 壹生 的文章
