2003年,高圓圓首次嘗試古裝武俠劇,在金庸經典名著《倚天屠龍記》電視劇中飾演峨眉派掌門周芷若。
2010年,她與古天樂和吳彥祖合作,主演了杜琪峰導演的香港浪漫喜劇片《單身男女》,該片讓她獲得第31屆香港電影金像獎最佳女主角提名。
2012年,她在陳凱歌電影《搜索》中塑造了一個受到網絡傷害而選擇自殺的女孩葉藍秋,這一悲劇角色受到了好評。
2013年11月6日,高圓圓參演的《咱們結婚吧》正式登陸央視一套、湖南衛視黃金檔,該劇由導演劉江執導,高圓圓、黃海波、王彤、凱麗、大左等聯袂主演。
2014年,與謝霆鋒合作愛情電影《一生一世》票房突破兩億。
10月,主演電影《君子道》,飾演性格果敢而頗具野心、身手敏捷而動作優美的鳳驍;11月20日,高圓圓獲得第52屆韓國電影大鐘獎最佳海外女演員。
2017年,與梁家輝、古天樂合作主演了警匪電影《風林火山》,她在片中飾演一位心理醫生 。