晉惠帝光熙元年（公元306年）十一月十八日，晉惠帝在洛陽吃麥餅中毒駕崩。
司馬熾
同年十一月二十一日，皇太弟司馬熾即位，司馬越為太傅輔政。在此期間，北方匈奴等少數民族也開始建立獨立的政權，其中劉淵早在晉惠帝永興元年（公元304年）就已經由離石遷到左國城，自稱漢帝。
此時，晉朝內部的權力鬥爭更加激烈。司馬熾對司馬越專權和多次違抗詔書旨意，也感到厭惡；而司馬越又放縱手下的人搶掠公卿大臣，逼迫侮辱公主。司馬熾實在不能忍受，於是，晉懷帝永嘉五年（公元311年）正月，司馬熾密詔撫軍將軍、兗州刺史苟晞討伐司馬越。同時，司馬越也發佈檄文，讓從事中郎楊瑁擔任兗州刺史，與徐州刺史裴盾一同討伐苟晞。三月十九日，司馬越在項縣去世，屬下眾推王衍為元帥。
石勒
四月，太尉王衍派遣軍隊在護送司馬越（此時已被懷帝貶為縣王）靈柩回到東海封國時，於佔據江夏的鎮東大將軍石勒的二萬軍隊遭遇於苦縣（今河南鹿邑）寧平城（河南鄲城），雙方發生激戰。
石勒放開騎兵包圍並用弓箭射擊，晉軍將士十餘萬人相互踐踏如山，全被殲滅，石勒焚燒司馬越的靈樞。王衍等高級將領被抓，夜裡，被石勒派人推到土牆壓死。西晉最後一支主要兵力被消滅。
於是，西晉大禍來臨。
劉聰
晉懷帝永嘉五年（公元311年）六月十一日，劉淵之子劉聰（漢昭武帝）的軍隊攻入洛陽，司馬熾出華林園門，在逃往長安途中被俘。司馬熾被送往平陽。二十一日，劉聰任命司馬熾為特進左光祿大夫，封為平阿公。
劉貴人
晉懷帝永嘉六年（公元312年）二月，劉聰改封司馬熾為會稽郡公，開府儀同三司。劉聰和顏悅色地對司馬熾說：“你為豫章王時，我曾經與王武子到你那裡拜訪你，你稱讚我說久聞大名，並送給我柘木良弓和銀硯臺，你還記得嗎？”司馬熾說：“臣下我怎麼敢忘記呢，只是遺憾當時沒有早早地認識你的龍顏！”劉聰說：“你家親骨肉為什麼這樣互相殘殺？”司馬熾說：“大漢將要應承天意受命，所以自相驅趕殺戮為陛下掃清道路。這是天意，不是人所能決定的。再說我家如果能尊奉武皇帝的大業，九族和睦相處，陛下從哪裡得到天下呢！”劉聰聽得高興，把小劉貴人賜給司馬熾做妻子。
晉愍帝建興元年（公元313年）正月初一，劉聰宴請群臣，派司馬熾穿著青衣巡行酌酒勸飲，期間還被推搡羞辱。當時有晉朝舊臣在場，看見曾經的皇帝被如此戲耍，忍不住嚎啕大哭。這哭聲讓劉聰非常反感，不久，又有人密告西晉舊臣要擁立司馬熾為帝。
於是，在二月初一日這一天，劉聰就殺死晉朝十多個大臣，司馬熾也在此次殺戮中遇害！
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