1514年，奧斯曼蘇丹塞利姆一世在查而迪蘭戰役擊敗薩菲王朝沙阿伊斯梅爾一世，免除帝國東部之憂，並牢牢的控制住東安納托利亞，在未來相當長一段時間裡保持帝國東部邊境的穩定。
奧斯曼蘇丹塞利姆一世
拉馬贊和杜勒卡迪爾兩個相對獨立的突厥部落依然保持相對的獨立性，這兩個部落夾在奧斯曼和埃及馬穆魯克蘇丹國之間起到一定緩衝作用，但在1515年夏這一情況已經不復存在了，塞利姆一世結束了這兩個部落的獨立地位，將他們納入版圖。這樣，兩個中東地區大國直接接壤了，隨之而來的戰爭不可避免。
相對於奧斯曼帝國的不可一世，十五世紀時的埃及馬穆魯克王朝實力不可小覷。號稱天下強兵的埃及馬穆魯克奴隸精銳騎兵大部分來自於被奴役的突厥及附近地區或東正教地區的年輕男孩，這些奴隸自幼接受軍事訓練，但同時也學習宗教、戰術、語言和科學。然後，他們被放出擔任蘇丹近衛，並在埃及的政治軍事系統中扮演重要的角色。在著名的艾因·賈魯戰役中，埃及蘇丹忽都斯·貝爾巴斯率領的大約12000名馬穆魯克騎兵擊敗由旭烈兀麾下將領怯的不花率領的2萬兵馬（其中蒙古兵約5000），粉碎了蒙古軍隊不可戰勝的神話，它成功阻止了蒙古人的繼續西征，也是伊斯蘭教得以存世的關鍵之戰。也因此，鞏固對埃及和敘利亞的統治。
身披重甲的馬穆魯克重騎
當奧斯曼帝國吞併拉馬贊和杜勒卡迪爾後，馬穆魯克蘇丹加哈里清楚的意識到戰爭已經不可避免。1516年，加哈里決定進一步加強邊境地區的軍力，留下大將軍維奇爾圖曼貝看守開羅，親領軍隊北上敘利亞。隨後，兩國的戰爭正式開始。
戰爭一觸即發
當時，奧斯曼與所有的歐洲大國都處於和平狀態，因此塞利姆將所有的部隊集中起來對付馬穆魯克。4月奧斯曼蘇丹派錫南帕夏率先出擊，佔領通過塔爾蘇斯山脈的關鍵通道，但加哈里的馬木留克精騎來的更快，搶先控制了通道。錫南帕夏不得不等到7月與蘇丹塞利姆在科尼亞會師，蘇丹塞利姆並不急於在狹窄的通道中作戰。他決定繞過塔爾蘇斯山脈進軍馬拉迪亞，同時，埃及統帥加哈里也明白他可能會受到包抄，於是撤退到阿勒頗。塞利姆繼續向南進軍，並拒絕埃及人求和的意願，甚至殺死馬穆魯克的使節。
達比克草原戰役 馬穆魯克軍（黃）對奧斯曼軍（綠）
雙方於8月24日在達比克草原遭遇，奧斯曼軍隊大約3萬人，擁有火炮部隊，馬穆魯克軍隊與其數量相當，並擁有更多的馬穆魯克重騎兵。馬穆魯克蘇丹將騎兵部署成逆新月陣型，步兵部署在第二線，他本人親自坐鎮中軍，大馬士革總督在右軍，阿勒頗總督在左軍，而奧斯曼人則將騎兵部署在兩翼，臼炮部署在右側，中央是蘇丹本人和禁衛部隊，右側是配備火槍的精銳蘇丹親兵，在最後一線，部署重炮。馬穆魯克的軍隊更具有機動性，並在戰鬥初期率先以逆新月陣型發起進攻，由於馬穆魯克重騎兵的衝鋒，右側的奧斯曼騎兵被迫逃離，同時在馬穆魯克中軍和右翼的共同壓力下使奧斯曼左軍也開始後退，馬穆魯克似乎佔據優勢，但是當奧斯曼右翼軍隊的臼炮開始還擊，戰局開始逆轉，馬穆魯克左翼的騎兵傷亡慘重，並開始後退。於是，馬穆魯克改變路線開始衝擊奧斯曼中軍，試圖在此尋求新的突破。但是，在奧斯曼蘇丹的指揮下，奧斯曼禁衛部隊有序的撤退到位於身後的重炮後面，然後重炮向敵人開火，遭受炮擊的馬穆魯克騎兵不得不後退。這時，馬穆魯克右翼騎兵在之前迫使奧斯曼騎兵撤退後，遭受到奧斯曼蘇丹親兵火槍還擊，同樣損失慘重。於是，加哈里命令騎兵後撤，並繞到右後方向奧斯曼人衝鋒，但命令被無視了，阿勒頗總督擅自脫離戰場，並帶走了位於第二線的步兵部隊。奧斯曼騎兵利用敵軍的混亂開始反擊，加哈里和他的大部分馬穆魯克軍隊一起被包圍，本人也陣亡了。奧斯曼損失大約一萬多人，相比之下，馬穆魯克精銳重騎幾乎全軍覆沒。
馬穆魯克大部分軍隊在達比克草原被殲滅，因此塞利姆輕鬆的征服敘利亞，不過他需要時間鞏固領土，保證補給，並等待海軍到達敘利亞會師。因此，他派錫南帕夏為先鋒，佔領敘利亞沿海地區。同時，在開羅，圖曼貝伊成為新蘇丹，開始招募新軍，他拒絕成為奧斯曼帝國附庸的提議，並派出軍隊與敵人爭奪敘利亞沿海。十月下旬，兩軍前鋒在汗尤尼斯相遇，戰鬥始於奧斯曼軍隊炮擊，馬穆魯克將軍阿沙爾知道，他的騎兵無法長時間處於奧斯曼軍隊炮擊之下，所以他下令衝鋒，然而這只是假動作。在最初的衝突後，馬穆魯克騎兵開始向南邊的山谷撤退，奧斯曼騎兵緊跟，兩軍騎兵在山谷中戰鬥一段時間。但是，精銳的馬穆魯克騎兵已經在達比克草原全部葬送了，新兵仍然缺乏經驗，戰鬥難分勝負，直到奧斯曼軍隊火藥部隊抵達，並向馬穆魯克側翼射擊，戰鬥已經毫無懸念了，馬穆魯克損失五千多人，而奧斯曼軍隊幾乎沒有損失。
此戰失敗後，馬穆魯克餘部集中在開羅附近。同時，奧斯曼的海軍抵達敘利亞，塞利姆開始向開羅進軍。1517年1月，軍隊進入埃及，1月22日，圖曼貝伊與塞利姆在開羅近郊的裡達尼亞發生衝突，馬穆魯克從威尼斯人手中購買三百門大炮，放在壕溝上，奧斯曼將大炮放在山後的山丘上，短暫的炮兵對轟以奧斯曼的勝利而結束，馬穆魯克在使用新武器上仍然缺乏經驗，奧斯曼軍隊隨後向馬穆魯克騎兵開炮，馬穆魯克騎兵試圖衝鋒以佔領山丘上的大炮，然而禁衛軍開火，阻止了衝鋒，此時塞利姆側翼騎兵開始反擊，突襲馬穆魯克，馬穆魯克軍隊被擊潰撤出戰場，奧斯曼前鋒在沒有任何阻力的情況下奪取開羅，但這是個陷阱，26日，圖曼貝伊利用伏兵快速擊殺奧斯曼前鋒軍隊。27日，奧斯曼又派出禁衛軍重奪這座城市，當地居民加入了圖曼貝伊的隊伍，城市的戰鬥一直持續到2月3日，奧斯曼人最終佔領開羅。成千上萬的開羅人被殺，多是馬穆魯克貴族。圖曼貝伊繼續抵抗幾個月，但在3月被俘並處決。
奧斯曼軍隊佔領開羅
至此，奧斯曼對敘利亞和埃及的征服結束了。
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