“死亡基因”從何而來?

衰老,是每個人都會經歷的,但它並不是每個生物都會經歷的,有些動物就沒有明顯的老化,甚至越老越強。瞭解衰老,是科學地樹立世界觀必要的環節,它可以讓我們更坦然地面對生命的最後階段。

“死亡基因”從何而來?


生命科學中有這麼幾個功臣,沒有它們,可能關於細胞,關於基因的很多知識點,都會變得比現在更加錯綜複雜,沒法理出頭緒。

這幾個功臣有一個特有的名字,叫做模式生物。

研究它們,比研究它們同科的其它物種要簡單很多,規律也更容易顯現出來。

它們都有什麼特點呢?

比如說,非常有代表性,它一個就能代表一群。

比如說:

小白鼠就可以代表哺乳類動物;

擬南芥就能代表植物界;

果蠅就可以代表昆蟲;

代表原核生物的模式動物,是大腸桿菌;

代表真核的單細胞生物的模式動物,是酵母菌;

代表小型脊椎動物的,是斑馬魚;

專門用來研究遺傳跟發育的,是果蠅和線蟲。

還有, 用它們做實驗,對人、對環境都很安全。

除此之外, 它們必須生育能力強,一代與下一代的間隔時間短。

最最重要的是, 它們表達出來的性狀非常明顯,分析起來非常容易。

“死亡基因”從何而來?


線蟲

那今天,我們要說的就是線蟲,它有一個獨特的名字叫做, 秀麗隱杆線蟲。

這種生物簡直就是為生物學實驗而生的,以至於這種生物在野生的環境下是一種什麼生活狀態,科學家們都不太瞭解。

在實驗室裡,它是被研究得最最最透徹的多細胞真核生物。透徹到,它身體上每一個細胞是什麼,從什麼發育而來的,每個基因的序列是什麼,表達成什麼,沒有一絲一毫的遺落。

“死亡基因”從何而來?


比如說現在我們就知道,它的幼蟲全身一共有556個細胞組成,這些細胞在發育過程中,會有131個在半途中執行凋亡的程序,長大之後的成蟲大約是1-1.5毫米。

它有兩種性別,雄性的全身有1031個體細胞,雌雄同體的成蟲全身有959個細胞,20°C 下的平均壽命只有3.5天。雄性的神經系統有383個神經元,雌雄同體的成蟲神經系統有302個神經元,它們都有95個肌肉細胞。

而且不光是神經系統、肌肉系統的情況,線蟲身體上任何一個細胞,最初是由哪個細胞分化來的,分化幾次之後才停止,最終形成什麼。6條在核內的染色體,還有一條線粒體基因組在線粒體中,這每一個基因在每一個細胞的表達量是多少,這些細節對科學家來說已經瞭然於胸了。

“死亡基因”從何而來?

這1000個左右的體細胞譜系關係已經繪製成圖。你可能都會驚訝,原來我們對一個生物的瞭解竟然這麼細緻,那最初是怎麼測到的呢?

說來可能更驚訝了,其實純是拼體力。

它是由英國科學家約翰·蘇爾斯頓在1983年完成的,那個年代的儀器還不先進,它就是在顯微鏡下,憑藉肉眼,從只有一個受精卵的階段開始數,生生數出了1000多個體細胞,然後就把這些原始記錄整理,畫出了線蟲全部的體細胞在身體上的位置,跟這些細胞分化的譜系圖。

“死亡基因”從何而來?

細胞譜系圖就是詳細描述細胞分化、死亡的圖。

當科學家們把那131個在胚胎階段凋亡的細胞定位之後,就去找這些細胞上大的基因跟其它沒有執行凋亡程序的細胞上表達的基因。

那這兩者基因的差異,就是引發凋亡的信號了。

後來還真的找到一些,比如像 ced3、ced4,給它們起名叫做死亡基因。

結果沒想到,這幾個基因在比線蟲複雜得多的果蠅、小鼠,甚至擬南芥的身上也有。

再後來,在研究癌症的時候,發現這些基因在人體上也有。通過一些基因編輯技術,把人體內的這些死亡基因放入線蟲的體內,取代它們原有的死亡基因,竟然一樣也在線蟲體內發揮著死亡的作用。

“死亡基因”從何而來?


如果把死亡基因敲除掉,線蟲胚胎髮育階段本該死亡的那131個體細胞就不會死亡了。隨之而來的就是畸形的線蟲。

在癌症病人的腫瘤組織中也觀察到,這兩個基因是變異的,所以癌細胞才不會凋亡,永遠分裂下去。

危險的蛋白酶

細胞凋亡是由一類叫半胱氨酸蛋白酶執行的,現在這種酶一共找到14類,從最簡單的酵母到人類,都可以在細胞的溶酶體裡找到它們。 它的作用就是切斷蛋白質,切斷 DNA,就好像我們消化道里那些消化液一樣,會把食物分解掉。

“死亡基因”從何而來?


這種物質對細胞來說當然是很危險的,但它卻是時時刻刻存在的,並不是說收到死亡信號才會特地地把它們製造出來,供細胞自殺用。

這一點很好理解,如果細胞面臨的都是要自殺的境地了,那細胞內部合成蛋白質的功能還正常不正常,這就不好說了,這個時候再要求細胞生產特定的什麼什麼酶就不現實了,萬一生產不出來呢?這個細胞不就不死了嗎?但細胞不死,生物體就要提前死。

所以, 這類蛋白酶平時是以靜默的方式存在於溶酶體當中的,只有信號物質出現,才會被活化,然後把整個細胞消化掉。 消化後留下的就是可供繼續利用的原料跟營養物質。

“死亡基因”從何而來?


比喻一下:

這個蛋白酶就有點像每個細胞出生之後,腦袋上卻懸了一把利劍,時時刻刻等待條件滿足的時候就會落下來。

從 DNA 分子鐘上看,這些危險的蛋白質,很可能早在20億年前到15億年前就出現在最早的真核生物的細胞內了。

生死之間一層膜

剛才說了,這個蛋白酶不是時刻都有活性的,那又是什麼激活了它呢?

這個答案就是,線粒體。

這個發現是1995年公佈在《臨床醫學期刊》上的,具體來說,當線粒體的膜上,就是之前我們說的那個150毫伏的電壓消失之後,細胞凋亡就會開始了,腦袋上的這個劍就落下來了。

之前我們講過,在呼吸過程中,線粒體膜上的呼吸鏈有 N 種工人負責傳輸電子,比如說複合體1、2、3、4,還有細胞色素 c,膜上的電壓消失主要會造成細胞色素 c 從膜上釋放到線粒體外部,來激活半胱氨酸蛋白酶。

“死亡基因”從何而來?


如果一個細胞中的線粒體有足夠多的比例都釋放了這個分子到膜外,就會導致細胞內的溶酶體破裂,於是凋亡就開始了,不久整個細胞都會被消化掉。

細緻地看,細胞色素 c 為什麼就不能維持鑲嵌在膜上的狀態呢?

那是因為,這層磷脂被氧化了,線粒體的內膜沒法固定它了,而外膜又出現了個大洞,於是本不該穿過去的大分子現在都可以漂走了。

如果把這個過程改成人工控制,我們提取了細胞色素 c,再注射到那些健康細胞裡頭,有一樣會引發凋亡。

所以, 讓細胞維持呼吸、維持生存,和導致細胞按步驟死亡,竟然都是同一個東西,就是細胞色素 c,區別只在它是在膜內還是已經遊離出去了。

你看, 生死只相隔那個膜,5納米的寬度。


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