1516年春天，奧斯曼軍隊穿越安納托利亞地區，開始了新一輪的軍事行動。開羅的馬穆魯克王朝對這支軍隊的動向感到憂心忡忡：他們是準備再一次進入阿塞拜疆攻打波斯薩菲王朝還是要南下敘利亞並威脅埃及？無論塞利姆一世兵鋒所指何處，打擊的都將是馬穆魯克勢力或自己的盟友。基於這種危機感，埃及蘇丹甘薩伍赫·高裡(Qansawh al-Gawri)不顧塞利姆一世的抗議和麾下馬穆魯克高級將領們的反對，決意進軍阿勒頗，干涉奧斯曼的侵略行動。
塞利姆一世
其實，塞利姆原來的計劃是通過庫爾德斯坦攻擊伊朗，他認為薩菲王朝是帝國更危險的敵人。但甘薩伍赫蘇丹已經開始了戰爭動員，箭在弦上，奧斯曼人也不可能示弱。從5月9日起，馬穆魯克人的分遣隊每天都在開進敘利亞，埃及蘇丹本人則率主力部隊於5月24日從開羅開拔，6月5日抵達加沙，兩週後至大馬士革，7月10日進駐阿勒頗。與此同時，塞利姆於6月5日從伊斯坦布爾渡過海峽，經由屈塔西亞、阿菲翁卡拉希薩爾和阿克謝希爾，7月1日進軍到科尼亞和開塞利（Kayseri），7月23日與大維齊錫南帕夏成功會師。這時甘薩伍赫的大使前來，警告塞利姆不要繼續入侵波斯，甚至還提出了領土要求。塞利姆則冷靜地回答道，如果開羅方面堅持這些要求，那麼他除了戰爭別無選擇。雙方談判正式破裂。7月28日，奧斯曼蘇丹進入馬拉提亞平原，駐留數日等待援軍會合。8月4日，經過與朝臣的會商，塞利姆決定取消進攻波斯的計劃，全力解決眼前的威脅——立即揮師攻入敘利亞。8月24日，兩軍終於在阿勒頗附近的達比克草原展開了決戰。
1511年馬穆魯克統治下的大馬士革
奧斯曼人排出了傳統的陣型：中央是塞利姆蘇丹、錫南帕夏和土耳其新軍軍團和卡皮庫魯騎兵；右翼是安納托利亞西帕希，以及來自土庫曼部落的輕騎兵；左翼是魯米利亞西帕希，以及庫爾德部落騎兵。與奧斯曼人相對陣的馬穆魯克部隊約有60000人，其中12000-15000是精銳馬穆魯克騎兵，其餘是埃及和敘利亞的軍團，由貝都因遊牧民、土庫曼人和庫爾德人的騎兵組成，埃及蘇丹本人同樣坐鎮中軍，阿勒頗的部隊居右，大馬士革部隊居左。雖然馬穆魯克與奧斯曼的卡皮庫魯軍團一樣，作為職業軍隊在伊斯蘭世界享有盛譽，但此時已經稍顯落伍，因為他們依舊是傳統重騎兵部隊，而非像奧斯曼人那樣，在新軍中普遍裝備火槍甚至專門設置了炮兵團。甘薩伍赫蘇丹懷著長期派系偏見，為保存自己嫡系馬穆魯克軍隊的實力，於是命令前任蘇丹的舊部去做危險的第一次衝鋒。這些老兵大約有2000之眾，他們在阿勒頗和大馬士革騎兵的策應下，一度將奧斯曼軍左右兩翼的庫爾德人和土庫曼人擊退，可惜好景不長，奧斯曼中軍的炮兵團齊射與新軍的火槍狙擊給他們造成了很大殺傷，由於馬穆魯克人缺乏遠程火力，他們不得不依賴近戰。如果此時馬穆魯克人萬眾一心，堅決推進，將戰鬥轉為白刃戰，那麼或許還有取勝的可能。但在關鍵時刻甘薩伍赫的嫡系部隊居然依舊坐山觀虎鬥。可能蘇丹心中暗自期望消耗掉那些靠不住的部隊，再由自己的親兵去收穫勝利，然而，馬穆魯克部隊的士氣為此已經受到了嚴重影響。當奧斯曼人擊潰了馬穆魯克的先頭部隊後，便開始對其中央陣地發起猛攻。素來懷有二心並被塞利姆收買的的阿勒頗總督趁機散佈甘薩伍赫已經陣亡的謠言。馬穆魯克人立即發生動搖，短暫的交鋒後，動搖變成了潰退。甘薩伍赫徹底喪失了對部隊的掌控，在亂軍中中死去。
於是，整個敘利亞未作進一步抵抗，就望風而降。此時塞利姆對是否繼續與馬穆魯克的戰爭還存在猶豫，他已佔有敘利亞，成功將埃及與伊朗兩大強敵分割開來，內心深處他依舊認為伊朗薩菲王朝才是心腹之患。但在12月末，開羅傳來了塞利姆派去媾和的大使被馬穆魯克的新蘇丹突曼貝伊（Tuman Bey）殺害的噩耗，受到羞辱的塞利姆一世終於發誓要徹底征服埃及。1517年1月3日，留下敘利亞衛戍部隊之後，塞利姆和錫南帕夏再次在加沙會師，6天后開始穿越沙漠的進軍。雖然受到突曼貝伊的煽動，附近的阿拉伯部落一再進行騷擾，但奧斯曼軍隊還是隻用五天時間就把所有輜重和火炮運過西奈半島，速度之快令人側目。1月17日，奧斯曼大軍第一次踏上了埃及的土地。
身先士卒攻入埃及的賽利姆一世
接連的挫折已經使馬穆魯克人認識到自己傳統的戰爭方式不能克敵制勝，他們開始嘗試學習奧斯曼人的火炮技術。突曼貝伊上臺伊始也曾銳意革新，他建立了一支新式軍隊，大量裝備火炮火槍，甚至訓練了一支騎騎駱駝作戰的火槍部隊（傳統上，駱駝騎兵對普通騎兵有剋制作用，因為戰馬畏懼駱駝）。他還在埃及各大城市的軍工廠加緊鑄造大炮。如果給他充足的時間，歷史或許會改寫。但塞利姆熟知兵法，不會給敵人喘息的機會。面對旋風般出現的土耳其大軍，馬穆魯克人只能計劃以一場防禦戰來取得勝利。突曼貝伊在裡達尼亞附近構築了一個石造炮臺，配備了他所能集中的全部大炮，周圍挖掘了壕溝，而載有火槍手的大車被佈置在壕溝之後。假如奧斯曼軍按以往的戰術前來強攻，那麼他們就很可能會被佔據充分地利的馬穆魯克新軍火力所摧毀。
奧斯曼人的多管火炮
1月23日，馬穆魯克主力從裡達尼亞出發，進入了他們預留的陣地，等待塞利姆自投羅網。但此時一個馬穆魯克埃米爾的背叛讓突曼的計劃化為泡影。得知這位叛徒送來的裡達尼亞炮臺情報之後，塞利姆率軍繞道里達尼亞之後的紅山發起了攻擊。由於後方遭到突襲，側翼也被包抄，突曼貝伊只得放棄陣地，再次以傳統野戰來一決勝負。馬穆魯克騎兵用長矛、劍和標槍前赴後繼的對奧斯曼人發起衝鋒，但在土耳其新軍強勁準確的火力下，他們損失慘重。雖然如此，馬穆魯克人孤注一擲的突擊也還是給奧斯曼軍隊造成很大損失，大維齊錫南帕夏便在此役陣亡，甚至塞利姆本人都差點被突曼所殺，他的一位大臣被後者錯認為蘇丹而不幸做了替死鬼。但最後馬穆魯克的部隊還是崩潰了，據說他們的損失達到了驚人的72000人，奧斯曼的傷亡則僅有13000。
這場艱苦的勝利之後，雖然馬穆魯克的精銳已損失殆盡，但他們在開羅又進行了四天（1月27-30日）頑強的巷戰，但終究還是被奧斯曼帝國佔據絕對優勢的兵力所壓倒。突曼貝伊帶著少數殘部突圍逃走。得到一些阿拉伯部落的支援後，他繼續以游擊戰的方式襲擾奧斯曼人，直到最後於1517年3月在尼羅河畔再次被擊敗為止。不久之後他被奧斯曼人俘虜並被明正典刑。在埃及延續了260多年的馬穆魯克王朝終於壽終正寢了（1250-1517年）。
征服敘利亞和埃及極大的擴充了奧斯曼的實力，並且，在精神層面，塞利姆也獲益良多——居住在開羅的哈里法穆塔瓦基勒(al-Mutawakkil)帶著超過2000名埃及工匠、藝術家和宗教人士跟隨奧斯曼艦隊返回伊斯坦布爾，標誌著伊斯蘭世界的最高領袖已經被奧斯曼帝國所控制，奧斯曼的蘇丹也第一次從哈里發手中得到了“兩大聖地麥加和麥地那的僕人和保護者”的至高榮譽。當 穆塔瓦基勒去世後，奧斯曼蘇丹名正言順地繼承了哈里發的頭銜，從此在整個伊斯蘭世界獲得了毋庸置疑的居先權，這不說不是一場偉大的勝利。
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