科睿唯安近日發佈年度報告，2019年預計上市的新藥中，有7款新藥在2023年的銷售額預計將跨入重磅門檻（即10億美元）。此外，報告還強調了全球監管機構為鼓勵將藥物開發重點放在利基市場和未滿足醫療需求而制定的戰略和激勵措施的影響。
這7款藥物主要是免疫和遺傳性病領域，包括：脊髓性肌萎縮症（SMA）、類風溼性關節炎（RA）、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）和花生過敏。這表明，在大型製藥公司和專科製藥公司合作開發的推動下，潛在重磅藥物正在向利基市場轉移。分析還指出，這些藥物面臨著各種市場緩解，從沒有競爭對手的首創療法，到進入擁擠的市場，每種策略都有各自的優勢和劣勢。
以下是該報告中的7款潛在重磅藥物：
Upadacitinib
- 藥物介紹
Upadacitinib由艾伯維研製，是一種口服選擇性JAK1抑制劑，正被開發治療中度至重度類RA以及其他免疫介導性疾病。目前，upadacitinib治療銀屑病關節炎（PsA）、克羅恩病（CD）、特應性皮炎（AD）、潰瘍性結腸炎（UC）的III期臨床研究正在進行中。此外，upadacitinib也正被評估治療強直性脊柱炎。
2018年12月，艾伯維宣佈同時向FDA和EMA提交upadacitinib上市申請文件，用於治療中度至重度RA成人患者。該申請基於全球性SELECT III期RA項目數據。該項目包括5個III期研究，入組超過4000例中度至重度RA患者，所有研究均達到主要終點和次要終點。安全性方面，upadacitinib最常見的嚴重不良事件為感染。
- 競爭格局分析
Upadacitinib預計將在2019年獲批上市，但RA市場競爭異常激烈，該市場由生物製劑統治，其中許多被推薦用於新的RA藥物之前使用。這些生物製劑中包括一些TNF抑制劑，如Humira（阿達木單抗）、Enbrel（依那西普）、Simponi（戈利木單抗）、Remicade（英夫利昔單抗）、Cimzia（賽妥珠單抗）。美國風溼病學會（ACR）RA治療指南推薦這些生物製劑作為常規疾病修飾抗風溼藥物之後的二線治療。值得一提的是，阿達木單抗生物仿製藥已於2018年進入歐洲市場，並將於2023年進入美國市場，這將為本市場帶來額外的壓力。
此外，非TNF生物製劑也被推薦用於新的RA藥物之前使用，例如Actemra（託珠單抗）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（利妥昔單抗），這些藥物定位為TNF生物製劑的替代品或TNF抑制劑治療失敗後使用。
Upadacitinib也將直接面對其他JAK抑制劑的競爭。輝瑞首創藥物Xeljanz（tofacitinib）已顯示出與Humira類似的療效，該藥已被ACR推薦用於生物製劑治療失敗後。禮來/Incyte的Olumiant（baritinib）已顯示出療效優於Humira，但該藥面臨著許多挑戰：如藥物標籤中的黑框警告比Xeljanz更廣泛；儘管在歐盟和其他市場Olumiant以2mg和4mg劑量上市，但FDA僅批准了2mg劑量，該決定是出於安全性問題，只有4mg劑量在RE-BEAM研究中顯示出療效優於Humira。因此，FDA拒絕批准4mg劑量對Olumiant是一個重大打擊，對於upadacitinib而言則是一個潛在機會。
Zolgensma
- 藥物介紹
Zolgensma由AveXis研製，是一種通過注射給藥治療SMA的一次性基因療法，諾華於2018年5月豪擲87億美元將AveXis收購。2018年第三季度，AveXis在美國、歐盟、日本提交了Zolgensma治療1型SMA的申請文件，該藥預計2019年上半年在美國和日本上市，2019年下半年在歐盟上市。美國和歐盟批准的概率都在70%以上，日本在90%以上。
在臨床研究中，Zolgensma報告了極好的生存結果，關鍵性I期START研究中，接受治療的全部15例1型SMA兒童在24個月時仍然存活，這與自然疾病進展90%的死亡或機械通氣率形成了鮮明對比。來自正在進行的關鍵性III期STR1VE研究的初步數據顯示，Zolgensma使運動功能實現了早期快速改善。
目前，該藥治療其他類型SMA的臨床研究也正在進行中，包括SPR1NT研究（治療6周以下的II、III、IV型SMA症狀前兒童）和STRONG研究（治療6個月至5歲的II型SMA有症狀兒童）。諾華還計劃開展REACH研究，評估Zolgensma治療6個月至18歲的II、III、IV型SMA患者。
- 競爭格局分析
Zolgensma上市後，將面對一個有趣的市場動態。2016年12月，Ionis和渤健的藥物Spinraza獲得FDA批准，成為第一種SMA治療藥物，該藥上市後正在顯著地改善SMA患者的治療前景。之後，Spinraza分別於2017年6月和2019年2月獲得了歐盟、中國批准。2017年，Spinraza的銷售額達到了8.83億美元，預計2023年將達到22.6億美元。
Zolgensma和Spinraza之間的競爭非常值得關注。目前，Zolgensma僅提交了治療1型SMA的申請，Spinraza被批准用於所有類型SMA。然而，Zolgensma具有更方便的單次一次性靜脈注射給藥，Spinraza必須每4個月一次經腰椎穿刺進行鞘內給藥。AveXis正在尋求擴大Zolgensma的使用，用於其他類型的SMA。雖然STRONG和REACH研究中Zolgensma採用的是鞘內給藥而不是靜脈注射，但治療仍然是通過單次給藥，而不是定期持續給藥。
Zolgensma治療II型和III型SMA預計在2019年提交申請。目前也有幾個在研藥物可能與Zolgensma競爭。羅氏risdiplam和諾華branaplam均為口服小分子SMN2剪接調節劑，與Spinraza一樣通過修正SMN2發揮作用。目前，risdiplam治療1型SMA（FIREFISH研究）和II型和III型SMA（SUNFISH研究）處於II/III期臨床階段，預計2019年下半年在美國和歐盟提交治療I、II、III型SMA申請，2023年預期銷售額將達11.6億美元。Branaplam治療I型SMA處於II期臨床，預計2023年或更晚的時候提交申請。安斯泰來和Cytokinetics開發的口服藥物reldesemtiv具有不同的作用機制，治療II、III、IV型SMA處於II期臨床，該藥作用於肌肉纖維增強其對減弱的神經刺激的反應能力，在美國市場批准的預測概率為43%，目前也正在開發用於其他肌肉功能障礙相關的疾病，2023年銷售額預計將達6.67億美元。
roxadustat
- 藥物介紹
Roxadustat由FibroGen/安斯泰來/阿斯利康聯合開發，用於治療慢性腎臟病（CKD）透析和非透析患者的貧血。該藥是一種首創的低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，低氧誘導因子(HIF)的生理作用不僅使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環的蛋白表達增加。Roxadustat通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。
2018年12月，roxadustat（羅沙司他膠囊，商品名：愛瑞卓）率先獲得中國批准，用於依賴腎臟透析患者治療CKD相關的貧血。該藥預計2019年下半年上市，治療非透析患者預計在2019年年中獲批，2023年銷售額預計達到19.7億美元。目前，roxadustat正在接受日本的審查，美國市場預計2019年第三季度提交申請。在日本，該藥預計2019年8月獲批，批准概率為95%。美國和歐盟市場批准概率分別為95%和94%。
- 競爭格局分析
Roxadustat將面臨的市場動態是一個有趣的問題，因為主要的競爭療法ESA根深蒂固，但並非沒有明顯的缺點。儘管這些藥物是幾十年前引入的，但在出現與心血管事件和腫瘤風險更多的相關證據之後，人們越來越擔心安全性。由於這些風險，接受ESA治療的患者通常與其他藥物聯合用藥，包括抗高血壓和抗凝藥物。
與注射ESA相比，口服HIF-PH抑制劑有望降低的心血管副作用而避免對這些聯合用藥帶來的不便和昂貴需求，而且它們可能確實具有心血管益處。在臨床研究中，沒有任何信號或趨勢表明roxadustat治療與心血管事件或血栓形成有關。在II期臨床項目中，沒有發現高血壓的惡化，實際上平均動脈血壓顯著降低。數據還表明，roxadustat可以降低膽固醇。Roxadustat的綜合安全數據，包括ROCKIES等研究的主要不良心血管事件結果預計將在2019年上半年公佈。
Roxadustat可能面臨其他臨床開發中的HIF-PH抑制劑的競爭，如葛蘭素史克的daprodustat和Akebia Therapeutics/三菱田邊/大冢的vadadustat。其中，daprodustat預計2019年在日本提交申請（預計2020年批准，概率為90%），美國和歐洲預計在2020年提交（預計2021年批准，概率＞75%）。Vadadustat預計2019年在美國、歐盟、日本提交申請，預計2021年批准，美國和歐盟批准概率＞80%，日本批准概率＞80%，2023年預計銷售額8.5億美元。
Ultomiris
- 藥物介紹
Ultomiris由Alexion研製，該藥是其重磅產品Soliris的升級版，於2018年12月獲得FDA批准，是第一種也是唯一一種每8周給藥一次的長效C5補體抑制劑，獲批治療PNH成人患者。在臨床研究中，Ultomiris每8周輸注一次與Soliris每2周輸注一次在全部11個終點方面均達到了非劣效性。
Ultomiris將成為PNH臨床治療的新標準，患者不再需要每兩週一次定期輸液治療，每年只需進行6-7次輸液治療。基於強勁的臨床數據和差異化特徵，Ultomiris上市後將佔據PNH市場絕大部分份額。在美國，Ultomiris已於2019年1月上市，目前正在等待歐盟和日本的批准。
- 競爭格局分析
Ultomiris面臨著PNH開發管線中其他補體抑制劑的潛在競爭。如Akari Therapeutics公司的Coversin（nomacopan）、Apellis公司的APL-2、Achillion公司的danicopan和Ra製藥公司的zilucoplan。Coversin於2017年進入III期臨床開發，APL-2於2018年6月進入III期臨床，這兩個藥物的成功概率分別為86%和81%，預計都將在2021年獲得批准。Danicopan和zilucoplan均處於II期臨床，2023年預期銷售額分別為6.09億美元和1.54億美元。
Skyrizi（risankizumab）
- 藥物介紹
Risankizumab由勃林格殷格翰研製，艾伯維於2016年2月支付6億美元的預付款獲得了該藥的全球商業化權利。這是一種人源化IgG1單抗，通過特異性靶向IL-23 p19亞基選擇性阻斷IL-23。近年來批准的以IL-23 p19亞基為靶點的抗體藥物有強生的Tremfya和太陽製藥的Ilumya。
目前，risankizumab治療斑塊型銀屑病正在接受美國、歐盟、日本的審查，預計2019年上半年獲得批准，批准概率均為95%，2023年預計銷售額17.4億美元。Risankizumab的療效和安全性在4項III期研究中得到證實，所有研究均達到了全部主要終點和次要終點，沒有觀察到新的安全信號。
目前，艾伯維也正在評估risankizumab治療CD和PsA的潛力。Risankizumab與elagolix和upadacitinib被認為是艾伯維管線中最重要的3大資產，這些資產的持續成功，將能有效地緩解生物仿製藥對修美樂的衝擊。
- 競爭格局分析
Skyrizi進入的市場存在多種不同的治療方式，包括局部治療、光療、系統用藥。在生物製劑領域，Humira和Enbrel佔據領先地位，這2種藥物均有對應的生物仿製藥上市。與生物製劑競爭的還有IL-17抑制劑Cosentyx（secukinumab），該藥在CLEAR研究中療效優於Stelara。
AR101
- 藥物介紹
AR101是Aimmune公司開發的一種口服脫敏免疫療法，含有明確的、精確數量的花生蛋白，通過服用使患者脫敏，從而針對因意外攝入花生所致的免疫反應提供有意義的保護水平。在關鍵性III期臨床研究PALISADE中，AR101治療4-17歲受試者花生過敏達到了主要終點和次要終點，經過誘導和維持治療後，耐受600mg花生蛋白（大約2例花生米）的患者比例，AR101治療組為67.2%、安慰劑組僅為2%，耐受1000mg的患者比例分別為50.3%和2.4%。與安慰劑相比，AR101治療組花生過敏症狀嚴重程度也降低了。
- 競爭格局分析
儘管近年來已有多項研究顯示口服療法誘導食物過敏原耐受的潛力，但AR101有可能成為這一領域首個獲得批准的藥物。2023年預期銷售額將達11.7億美元。擴大適齡群體年齡範圍將進一步增加AR101的市場吸引力。由於AR101在成人研究PALISADE中未表現出顯著療效，因此向兒科群體擴張是最有可能的選擇。
AR101可能面臨其他在研花生脫敏療法的競爭。例如，DBV Technologies公司於2018年10月向FDA提交其Viaskin Peanut經皮療法用於4-11歲兒童，但與FDA討論製造程序和質量控制數據方面的問題後，於2018年12月撤回申請，該公司正在計劃重新提交申請。在美國，Viaskin Peanut批准的概率為26%。此外，ProTA Therapeutics的益生菌和花生口服免疫療法、Camallergy公司的口服花生免疫療法CA-002預計將在近期進入III期臨床開發。
LentiGlobin
- 藥物介紹
LentiGlobin是由藍鳥生物研製的一款基因療法，通過慢病毒載體將表達正常血紅蛋白β亞基的基因（β-珠蛋白基因）在體外植入到從患者體內取出的造血幹細胞中，然後將這些經過修飾的細胞通過自體幹細胞移植植入患者體內。目前，LentiGlobin正被開發用於輸血依賴性β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細胞病（SCD）的治療，該藥有望解決導致TDT和SCD的根本遺傳病因。
在歐盟方面，2018年10月，LentiGlobin治療TDT和非β0/β0基因型的上市申請已被EMA受理，並已啟動加速評估，之前該藥已被EMA授予治療TDT的孤兒藥資格、快速通道資格、優先藥物資格。在美國，FDA已授予LentiGlobin治療TDT的孤兒藥資格和突破性藥物資格。在歐盟，LentiGlobin批准概率為88%（預計2019年11月批准），在美國批准概率為70%（預計2021年2月批准）。上市後，LentiGlobin在2023年的預期銷售額為11.2億美元。
2018年12月初，藍鳥生物公佈了LentiGlobin治療TDT的2項III期臨床研究Northstar-2（HGB-207）和Northstar-3（HGB-212）的新數據。Northstar-2的數據顯示，11例非β0/β0基因型患者中，有10例接受LentiGlobin治療後停止了輸血，最後一次隨訪（治療後3-18個月）的血紅蛋白水平在11.1-13.3g/dL，其中由LentiGlobin產生的血紅蛋白HbA（T87Q）水平在7.7-10.6g/dL，對總血紅蛋白水平的貢獻為67-92%。
- 競爭格局分析
如果獲批，LentiGlobin將進入一個醫療需求高度未滿足的領域。目前，β地中海貧血唯一的治療方法是HSC移植。目前，LentiGlobin治療SCD計劃在2019年啟動III期臨床，如果成功，將進一步擴大LentiGlobin的市場機會。
目前，有多種基因修飾的HSC療法處於臨床開發階段，如Orchard Therapeutics公司的OTL-300與LentiGlobin相似，旨在矯正β珠蛋白基因，目前處於II期臨床。其他基因修飾HSC療法具有不同的作用機制——破壞BCL11A基因，該基因在生命早期引起從胎兒向成人血紅蛋白的轉換，破壞該基因可促進胎兒血紅蛋白的保留並恢復紅細胞功能。靶向該基因的療法包括Vertex/CRISPR Therapeutics的CTX-001，該藥治療TDT和SCD已於2018年7月和11月進入I/II期臨床。此外，Sangamo和Bioverativ的ST-400治療TDT已於2018年5月進入I/II期臨床。
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