科睿唯安近日发布年度报告，2019年预计上市的新药中，有7款新药在2023年的销售额预计将跨入重磅门槛（即10亿美元）。此外，报告还强调了全球监管机构为鼓励将药物开发重点放在利基市场和未满足医疗需求而制定的战略和激励措施的影响。
这7款药物主要是免疫和遗传性病领域，包括：脊髓性肌萎缩症（SMA）、类风湿性关节炎（RA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和花生过敏。这表明，在大型制药公司和专科制药公司合作开发的推动下，潜在重磅药物正在向利基市场转移。分析还指出，这些药物面临着各种市场缓解，从没有竞争对手的首创疗法，到进入拥挤的市场，每种策略都有各自的优势和劣势。
以下是该报告中的7款潜在重磅药物：
Upadacitinib
- 药物介绍
Upadacitinib由艾伯维研制，是一种口服选择性JAK1抑制剂，正被开发治疗中度至重度类RA以及其他免疫介导性疾病。目前，upadacitinib治疗银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、特应性皮炎（AD）、溃疡性结肠炎（UC）的III期临床研究正在进行中。此外，upadacitinib也正被评估治疗强直性脊柱炎。
2018年12月，艾伯维宣布同时向FDA和EMA提交upadacitinib上市申请文件，用于治疗中度至重度RA成人患者。该申请基于全球性SELECT III期RA项目数据。该项目包括5个III期研究，入组超过4000例中度至重度RA患者，所有研究均达到主要终点和次要终点。安全性方面，upadacitinib最常见的严重不良事件为感染。
- 竞争格局分析
Upadacitinib预计将在2019年获批上市，但RA市场竞争异常激烈，该市场由生物制剂统治，其中许多被推荐用于新的RA药物之前使用。这些生物制剂中包括一些TNF抑制剂，如Humira（阿达木单抗）、Enbrel（依那西普）、Simponi（戈利木单抗）、Remicade（英夫利昔单抗）、Cimzia（赛妥珠单抗）。美国风湿病学会（ACR）RA治疗指南推荐这些生物制剂作为常规疾病修饰抗风湿药物之后的二线治疗。值得一提的是，阿达木单抗生物仿制药已于2018年进入欧洲市场，并将于2023年进入美国市场，这将为本市场带来额外的压力。
此外，非TNF生物制剂也被推荐用于新的RA药物之前使用，例如Actemra（托珠单抗）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（利妥昔单抗），这些药物定位为TNF生物制剂的替代品或TNF抑制剂治疗失败后使用。
Upadacitinib也将直接面对其他JAK抑制剂的竞争。辉瑞首创药物Xeljanz（tofacitinib）已显示出与Humira类似的疗效，该药已被ACR推荐用于生物制剂治疗失败后。礼来/Incyte的Olumiant（baritinib）已显示出疗效优于Humira，但该药面临着许多挑战：如药物标签中的黑框警告比Xeljanz更广泛；尽管在欧盟和其他市场Olumiant以2mg和4mg剂量上市，但FDA仅批准了2mg剂量，该决定是出于安全性问题，只有4mg剂量在RE-BEAM研究中显示出疗效优于Humira。因此，FDA拒绝批准4mg剂量对Olumiant是一个重大打击，对于upadacitinib而言则是一个潜在机会。
Zolgensma
- 药物介绍
Zolgensma由AveXis研制，是一种通过注射给药治疗SMA的一次性基因疗法，诺华于2018年5月豪掷87亿美元将AveXis收购。2018年第三季度，AveXis在美国、欧盟、日本提交了Zolgensma治疗1型SMA的申请文件，该药预计2019年上半年在美国和日本上市，2019年下半年在欧盟上市。美国和欧盟批准的概率都在70%以上，日本在90%以上。
在临床研究中，Zolgensma报告了极好的生存结果，关键性I期START研究中，接受治疗的全部15例1型SMA儿童在24个月时仍然存活，这与自然疾病进展90%的死亡或机械通气率形成了鲜明对比。来自正在进行的关键性III期STR1VE研究的初步数据显示，Zolgensma使运动功能实现了早期快速改善。
目前，该药治疗其他类型SMA的临床研究也正在进行中，包括SPR1NT研究（治疗6周以下的II、III、IV型SMA症状前儿童）和STRONG研究（治疗6个月至5岁的II型SMA有症状儿童）。诺华还计划开展REACH研究，评估Zolgensma治疗6个月至18岁的II、III、IV型SMA患者。
- 竞争格局分析
Zolgensma上市后，将面对一个有趣的市场动态。2016年12月，Ionis和渤健的药物Spinraza获得FDA批准，成为第一种SMA治疗药物，该药上市后正在显著地改善SMA患者的治疗前景。之后，Spinraza分别于2017年6月和2019年2月获得了欧盟、中国批准。2017年，Spinraza的销售额达到了8.83亿美元，预计2023年将达到22.6亿美元。
Zolgensma和Spinraza之间的竞争非常值得关注。目前，Zolgensma仅提交了治疗1型SMA的申请，Spinraza被批准用于所有类型SMA。然而，Zolgensma具有更方便的单次一次性静脉注射给药，Spinraza必须每4个月一次经腰椎穿刺进行鞘内给药。AveXis正在寻求扩大Zolgensma的使用，用于其他类型的SMA。虽然STRONG和REACH研究中Zolgensma采用的是鞘内给药而不是静脉注射，但治疗仍然是通过单次给药，而不是定期持续给药。
Zolgensma治疗II型和III型SMA预计在2019年提交申请。目前也有几个在研药物可能与Zolgensma竞争。罗氏risdiplam和诺华branaplam均为口服小分子SMN2剪接调节剂，与Spinraza一样通过修正SMN2发挥作用。目前，risdiplam治疗1型SMA（FIREFISH研究）和II型和III型SMA（SUNFISH研究）处于II/III期临床阶段，预计2019年下半年在美国和欧盟提交治疗I、II、III型SMA申请，2023年预期销售额将达11.6亿美元。Branaplam治疗I型SMA处于II期临床，预计2023年或更晚的时候提交申请。安斯泰来和Cytokinetics开发的口服药物reldesemtiv具有不同的作用机制，治疗II、III、IV型SMA处于II期临床，该药作用于肌肉纤维增强其对减弱的神经刺激的反应能力，在美国市场批准的预测概率为43%，目前也正在开发用于其他肌肉功能障碍相关的疾病，2023年销售额预计将达6.67亿美元。
roxadustat
- 药物介绍
Roxadustat由FibroGen/安斯泰来/阿斯利康联合开发，用于治疗慢性肾脏病（CKD）透析和非透析患者的贫血。该药是一种首创的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。Roxadustat通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。
2018年12月，roxadustat（罗沙司他胶囊，商品名：爱瑞卓）率先获得中国批准，用于依赖肾脏透析患者治疗CKD相关的贫血。该药预计2019年下半年上市，治疗非透析患者预计在2019年年中获批，2023年销售额预计达到19.7亿美元。目前，roxadustat正在接受日本的审查，美国市场预计2019年第三季度提交申请。在日本，该药预计2019年8月获批，批准概率为95%。美国和欧盟市场批准概率分别为95%和94%。
- 竞争格局分析
Roxadustat将面临的市场动态是一个有趣的问题，因为主要的竞争疗法ESA根深蒂固，但并非没有明显的缺点。尽管这些药物是几十年前引入的，但在出现与心血管事件和肿瘤风险更多的相关证据之后，人们越来越担心安全性。由于这些风险，接受ESA治疗的患者通常与其他药物联合用药，包括抗高血压和抗凝药物。
与注射ESA相比，口服HIF-PH抑制剂有望降低的心血管副作用而避免对这些联合用药带来的不便和昂贵需求，而且它们可能确实具有心血管益处。在临床研究中，没有任何信号或趋势表明roxadustat治疗与心血管事件或血栓形成有关。在II期临床项目中，没有发现高血压的恶化，实际上平均动脉血压显著降低。数据还表明，roxadustat可以降低胆固醇。Roxadustat的综合安全数据，包括ROCKIES等研究的主要不良心血管事件结果预计将在2019年上半年公布。
Roxadustat可能面临其他临床开发中的HIF-PH抑制剂的竞争，如葛兰素史克的daprodustat和Akebia Therapeutics/三菱田边/大冢的vadadustat。其中，daprodustat预计2019年在日本提交申请（预计2020年批准，概率为90%），美国和欧洲预计在2020年提交（预计2021年批准，概率＞75%）。Vadadustat预计2019年在美国、欧盟、日本提交申请，预计2021年批准，美国和欧盟批准概率＞80%，日本批准概率＞80%，2023年预计销售额8.5亿美元。
Ultomiris
- 药物介绍
Ultomiris由Alexion研制，该药是其重磅产品Soliris的升级版，于2018年12月获得FDA批准，是第一种也是唯一一种每8周给药一次的长效C5补体抑制剂，获批治疗PNH成人患者。在临床研究中，Ultomiris每8周输注一次与Soliris每2周输注一次在全部11个终点方面均达到了非劣效性。
Ultomiris将成为PNH临床治疗的新标准，患者不再需要每两周一次定期输液治疗，每年只需进行6-7次输液治疗。基于强劲的临床数据和差异化特征，Ultomiris上市后将占据PNH市场绝大部分份额。在美国，Ultomiris已于2019年1月上市，目前正在等待欧盟和日本的批准。
- 竞争格局分析
Ultomiris面临着PNH开发管线中其他补体抑制剂的潜在竞争。如Akari Therapeutics公司的Coversin（nomacopan）、Apellis公司的APL-2、Achillion公司的danicopan和Ra制药公司的zilucoplan。Coversin于2017年进入III期临床开发，APL-2于2018年6月进入III期临床，这两个药物的成功概率分别为86%和81%，预计都将在2021年获得批准。Danicopan和zilucoplan均处于II期临床，2023年预期销售额分别为6.09亿美元和1.54亿美元。
Skyrizi（risankizumab）
- 药物介绍
Risankizumab由勃林格殷格翰研制，艾伯维于2016年2月支付6亿美元的预付款获得了该药的全球商业化权利。这是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基选择性阻断IL-23。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生的Tremfya和太阳制药的Ilumya。
目前，risankizumab治疗斑块型银屑病正在接受美国、欧盟、日本的审查，预计2019年上半年获得批准，批准概率均为95%，2023年预计销售额17.4亿美元。Risankizumab的疗效和安全性在4项III期研究中得到证实，所有研究均达到了全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。
目前，艾伯维也正在评估risankizumab治疗CD和PsA的潜力。Risankizumab与elagolix和upadacitinib被认为是艾伯维管线中最重要的3大资产，这些资产的持续成功，将能有效地缓解生物仿制药对修美乐的冲击。
- 竞争格局分析
Skyrizi进入的市场存在多种不同的治疗方式，包括局部治疗、光疗、系统用药。在生物制剂领域，Humira和Enbrel占据领先地位，这2种药物均有对应的生物仿制药上市。与生物制剂竞争的还有IL-17抑制剂Cosentyx（secukinumab），该药在CLEAR研究中疗效优于Stelara。
AR101
- 药物介绍
AR101是Aimmune公司开发的一种口服脱敏免疫疗法，含有明确的、精确数量的花生蛋白，通过服用使患者脱敏，从而针对因意外摄入花生所致的免疫反应提供有意义的保护水平。在关键性III期临床研究PALISADE中，AR101治疗4-17岁受试者花生过敏达到了主要终点和次要终点，经过诱导和维持治疗后，耐受600mg花生蛋白（大约2例花生米）的患者比例，AR101治疗组为67.2%、安慰剂组仅为2%，耐受1000mg的患者比例分别为50.3%和2.4%。与安慰剂相比，AR101治疗组花生过敏症状严重程度也降低了。
- 竞争格局分析
尽管近年来已有多项研究显示口服疗法诱导食物过敏原耐受的潜力，但AR101有可能成为这一领域首个获得批准的药物。2023年预期销售额将达11.7亿美元。扩大适龄群体年龄范围将进一步增加AR101的市场吸引力。由于AR101在成人研究PALISADE中未表现出显著疗效，因此向儿科群体扩张是最有可能的选择。
AR101可能面临其他在研花生脱敏疗法的竞争。例如，DBV Technologies公司于2018年10月向FDA提交其Viaskin Peanut经皮疗法用于4-11岁儿童，但与FDA讨论制造程序和质量控制数据方面的问题后，于2018年12月撤回申请，该公司正在计划重新提交申请。在美国，Viaskin Peanut批准的概率为26%。此外，ProTA Therapeutics的益生菌和花生口服免疫疗法、Camallergy公司的口服花生免疫疗法CA-002预计将在近期进入III期临床开发。
LentiGlobin
- 药物介绍
LentiGlobin是由蓝鸟生物研制的一款基因疗法，通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（β-珠蛋白基因）在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，然后将这些经过修饰的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。目前，LentiGlobin正被开发用于输血依赖性β地中海贫血（TDT）和重度镰状细胞病（SCD）的治疗，该药有望解决导致TDT和SCD的根本遗传病因。
在欧盟方面，2018年10月，LentiGlobin治疗TDT和非β0/β0基因型的上市申请已被EMA受理，并已启动加速评估，之前该药已被EMA授予治疗TDT的孤儿药资格、快速通道资格、优先药物资格。在美国，FDA已授予LentiGlobin治疗TDT的孤儿药资格和突破性药物资格。在欧盟，LentiGlobin批准概率为88%（预计2019年11月批准），在美国批准概率为70%（预计2021年2月批准）。上市后，LentiGlobin在2023年的预期销售额为11.2亿美元。
2018年12月初，蓝鸟生物公布了LentiGlobin治疗TDT的2项III期临床研究Northstar-2（HGB-207）和Northstar-3（HGB-212）的新数据。Northstar-2的数据显示，11例非β0/β0基因型患者中，有10例接受LentiGlobin治疗后停止了输血，最后一次随访（治疗后3-18个月）的血红蛋白水平在11.1-13.3g/dL，其中由LentiGlobin产生的血红蛋白HbA（T87Q）水平在7.7-10.6g/dL，对总血红蛋白水平的贡献为67-92%。
- 竞争格局分析
如果获批，LentiGlobin将进入一个医疗需求高度未满足的领域。目前，β地中海贫血唯一的治疗方法是HSC移植。目前，LentiGlobin治疗SCD计划在2019年启动III期临床，如果成功，将进一步扩大LentiGlobin的市场机会。
目前，有多种基因修饰的HSC疗法处于临床开发阶段，如Orchard Therapeutics公司的OTL-300与LentiGlobin相似，旨在矫正β珠蛋白基因，目前处于II期临床。其他基因修饰HSC疗法具有不同的作用机制——破坏BCL11A基因，该基因在生命早期引起从胎儿向成人血红蛋白的转换，破坏该基因可促进胎儿血红蛋白的保留并恢复红细胞功能。靶向该基因的疗法包括Vertex/CRISPR Therapeutics的CTX-001，该药治疗TDT和SCD已于2018年7月和11月进入I/II期临床。此外，Sangamo和Bioverativ的ST-400治疗TDT已于2018年5月进入I/II期临床。
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