「瘟疫」與其他天災一樣，它們都在中國歷史的社會變動與重大事件中扮演重要角色。以東漢末年為例，瘟疫除了成為民變導火索，還帶來清談和玄學興起，宗教也開始極度盛行，甚至還影響到三國的形成。
東漢末年，政治黑暗，諸侯割據混戰，民棄農業，顛沛流離。加上各地連續爆發瘟疫，尤其是洛陽、南陽、會稽等地疫情最為嚴重。漢獻帝建安年間，一次又一次的瘟疫流傳，使得人們生活悲慘不堪。公元204年至219年，中國長江以北爆發疑似流行性出血熱的可怕瘟疫，死亡過千萬。
公元3世紀初，古都洛陽郊外，處處荒涼。此時正值東漢王朝末世，距離光武帝劉秀恢復劉姓王朝統治，建都於洛陽約二百年。
二百年間，因政治腐敗導致王朝出現戚宦長期專權。公元189年，靈帝駕崩，何太后臨朝。諸侯董卓其後入京控制朝廷，遷都長安，將洛陽宮殿付諸一炬。後來，王允借呂布之手殺死董卓，結果激起董卓部將李榷等人反抗。幾次戰亂，漢王朝已是民不聊生。據史書記載，當時不斷髮生嚴重饑荒，谷一斛賣到50萬錢。大批農民四處流亡，餓殍遍野，連京師洛陽也是。此後，一場大瘟疫，徹底毀滅了本已虛弱無比的王朝。
影視中的董卓
東漢末年這場大瘟疫，當時人通稱其為「傷寒」。相關史料記載，這種疾病主要症狀為：由動物（馬牛羊等）作為病毒宿主傳播，具有強烈傳染性﹔發病急猛，死亡率很高﹔患者往往會高熱致喘，氣絕而死﹔有些患者又血斑瘀塊。
瘟疫流行期間，家破人亡者比比皆是，當時著名醫學家張仲景回憶指，他的家族本來人口眾多，達兩百餘人口，但在不到十年的瘟疫流行期間，有三分之二死去了，其中又有七成是死於傷寒。從《太平御覽》中曹植的《說疫氣》一文也足以瞭解當時的情況：「癘氣流行......室室有號泣之哀。或闔門而殪，或覆族而喪」許多地方連棺材都賣空，不管富或窮皆有機會染病，貧苦百姓無錢葬人，處處都是「出門無所見，白骨蔽平原」。
這一年，曹魏軍隊徵吳，部隊抵達居巢時出現疫情，許多官兵染病不起。時為兗州刺史的司馬朗，親自到傷員中巡視，為他們端藥送水，不料自己也遇疾去世。據載，瘟疫爆發前漢桓帝永壽三年（公元157年）時，全國人口為5650萬，八十年後的晉武帝太康元年（公元280）時，全國人口僅存1600餘萬，銳減達四分之三。瘟疫最劇烈中原地區，到三國末年，人口僅及漢代的十分之一。
這次規模空前的瘟疫，給人們心理投下了陰影。社會學家認為，由自然災害造成社會災難，必然會對民眾信仰與社會心理帶來變化。兩漢時代以經學政治倫理為主題的社會主題，迅速轉向了魏晉時代關注存在意義和生命真偽，進一步導致清談和玄學的興起。
另一方面，由於「傷寒」流行，一些方士便以符水方術為人治病，道教迅速傳播，貴族信奉佛教逐步成為潮流。公元183年，張角、張梁、張寶三兄弟趁大疫流行，「以妖術教授，立『太平道』，咒符水以為人療病，民眾神信之。十餘年間，徒眾數十萬。」隨後，他們發起著名的「黃巾起義」。
日本遊戲畫筆下的黃巾之亂
持續多年的大瘟疫，還對三國格局產生影響。建安十三年（公元208年），孫劉聯軍與曹操戰於長江赤壁一帶，擁有數十萬大軍的曹操，敗給只有五至六萬的孫劉聯軍。曹操兵敗赤壁，最終三分天下，其中一個原因就是曹軍發生大疫所致。
《三國志》記載：曹操兵敗北撤後感慨：「自頃以來，軍數徵行，或遇疫氣，吏士死亡不歸」；《三國志·周瑜傳》注引《江表傳》還有記載曹操給孫權書信曰：「赤壁之役，值有疾病，孤燒船自退，橫使周確虛獲此名。」指出大火是曹操自己放，同時指出曹操放火燒船原因在於「值有疾病」。
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