腦損傷後肺部併發症：腦與肺的相互作用

來源：俞美榮,劉曉媛,韓如泉.腦損傷後肺部併發症:腦與肺的相互作用[J].國際麻醉學與復甦雜誌,2018,39(12):1157-1160,1165.

腦損傷是肺部併發症發生的高危因素，而肺部併發症是腦損傷患者致死、致殘的主要原因。因此，肺部併發症的預防與治療是腦損傷患者管理的重點與難點。腦損傷患者的肺部併發症主要包括神經源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合徵（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）、機械通氣相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）。本文就腦損傷後腦肺相互作用以及腦損傷患者肺部併發症的流行病學、發生機制、臨床表現及預防管理進行綜述。

1.腦肺的相互作用

腦損傷後腦與肺的相互作用，一方面體現在腦損傷對肺的影響，另一方面是肺部併發症對腦組織的影響。腦損傷發生肺部併發症的機制尚不明確，目前的主要機制有“爆炸理論”“炎症反應”“肺靜脈腎上腺素高敏感”“繼發打擊學說”及“下丘腦-垂體-腎上腺軸”等，這些機制的共同之處是腦損傷後兒茶酚胺釋放過多和/或系統性炎症的激活導致肺組織更容易受到損傷或直接導致肺功能障礙，從而導致肺部併發症的發生。而肺部併發症會加重腦損傷，一方面是因為肺部併發症直接引起低氧、低血壓而導致繼發腦損傷，另一方面則是通過體液、神經、免疫等方式導致腦組織繼發損傷。

腦組織與肺組織有著同樣的炎症因子，肺組織損傷後會釋放炎症因子，而這些炎症因子進入血液循環後可因血腦屏障受損而進入腦組織，引起腦組織的進一步損傷。對於正常的腦組織，迷走神經反射可以平衡過度的細胞因子的產生，通過膽鹼能抗炎通路限制其對腦組織的損傷；但是對於腦損傷患者，這一正常的反射受到損害，不能有效地阻止炎症因子對腦組織的損傷。

有研究表明，與未發生ARDS的腦損傷患者相比，發生ARDS的腦損傷患者腦損傷的特異性血清標誌物神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）及S100β蛋白水平增高。

2.神經源性肺水腫（neurogenicpulmonaryedema，NPE）

NPE是指患者無原發心、肺、腎疾病，而是由各種中樞神經系統疾病所致的顱內壓（intracranial pressure，ICP）增高而引發的急性肺水腫，故又稱為中樞性肺水腫。NPE可繼發於任何形式的中樞神經系統損傷，如創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、腦卒中、癲癇、脊髓損傷等。

據報道，腦損傷患者NPE的發生率為20%~50%。Fontes等對1990年—2003年的病例進行分析，SAH患者發生NPE的比例可達42.9%，其中71.4%患者在腦損傷後4h內出現症狀，病死率高達10%，但倖存的患者恢復很快，52.4%的患者在72h內恢復。Rogers等對發生腦損傷且在96h內死亡的患者進行屍檢，發現在現場死亡的腦損傷患者中NPE的發生率為32%，而在發生NPE的患者中50%的患者在96h內死亡。

NPE的發病機制目前尚未完全明確，主要有血流動力學說、肺毛細血管滲透性學說和衝擊傷學說三種。腦損傷後ICP升高，腦血流量下降，交感神經興奮，釋放兒茶酚胺增多，周圍血管收縮，大量血液迴流進入肺循環，導致肺靜脈高壓、肺毛細血管壓升高，引發肺水腫。NPE起病急，早期出現呼吸困難，伴有大量血性泡沫痰，兩肺可聞及溼囉音，其進展迅速，治療困難，病死率高。

NPE被認為是ARDS的一種形式，因此有學者提出了NPE的以下診斷標準：①雙側肺葉浸潤；②氧合指數（partial pressure of oxygen in arterial blood/fractional concentration of inspiratory oxygen，PaO2/FiO2）低於200；③沒有左心房高壓的證據；④合併中樞神經系統損傷（應達到引起ICP升高的程度）；⑤不存在引發ARDS的其他病因（如誤吸、大量輸血、敗血症等）。

目前關於NPE的治療主要有以下兩方面。①原發病（病因）治療：迅速有效降低顱內壓，快速靜脈滴注20%甘露醇、呋塞米，並對有手術指徵的患者行手術治療。②NPE的治療：限制過量液體輸入；清除呼吸道分泌物，保持氣道通暢；高流量吸氧，療效不佳者可行氣管插管或氣管切開，呼吸機輔助通氣；糖皮質激素能降低毛細血管通透性，從而減輕肺水腫程度，可給予甲強龍15~20mg·kg^-1·d^-1

3.ALI/ARDS

ALI/ADRS是指在嚴重感染、休克、創傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成瀰漫性肺間質及肺泡水腫，從而導致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭。有文獻報道，ALI/ARDS在單純的TBI患者中的發病率為20%~25%，在SAH患者中的發病率為20%~30%；但在急性缺血性腦卒中患者，ARDS從1994年至2008年的累計發病率為4%。

在所有的報道中，合併ALI/ARDS腦損傷患者的病死率和預後都是最差的，ARDS是病死率增加及神經功能不良預後的獨立危險因素，合併ARDS的TBI患者病死率增加約3倍。Chen等對合並ARDS的TBI患者進行隨訪，發現在5年隨訪期間腦卒中發生率為40%，與未合併ARDS的TBI患者相比腦卒中風險增加4倍。

目前腦損傷患者ALI/ARDS的發生機制主要是“雙重打擊”學說。第一次打擊是腎上腺素激增和系統性炎症介質的產生。腎上腺素的激增會增加肺血管的靜水壓和毛細血管通透性，而系統性炎症介質的產生會使中性粒細胞和活化的巨噬細胞遷移到肺泡，導致Ⅱ型肺泡上皮細胞的超微結構損傷。而繼發打擊可以是感染、輸血、不恰當的機械通氣、不合適的呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）等。ARDS表現為急性起病、無左心房高壓的病史［肺毛細血管楔壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）<18mmHg（1mmHg=0.133kPa）］、低氧血癥且PaO2/FiO2小於200，胸片顯示雙側浸潤影，若滿足上述診斷標準但PaO2/FiO2<300則定義為ALI。但新柏林診斷標準為：PEEP或持續氣道正壓通氣≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098kPa）時根據PaO2/FiO2的比值將ARDS分為輕度、中度、重度，而不再使用ALI概念。

取消PAWP的概念，因為ARDS可能與心力衰竭或液體超載引起的水腫共存。合併ALI/ARDS的腦損傷患者管理的關鍵是維持充足的腦組織氧供以及儘可能地降低肺損傷。但針對ARDS患者的機械通氣目前還未得到統一。一項針對合併ADRS的TBI患者通氣管理的多中心橫斷面調查研究發現，在中國大多數患者接受的通氣模式是同步間歇指令通氣，只有50%合併ARDS的TBI患者採取了保護性肺通氣策略。

合併ALI/ARDS的腦損傷患者的管理主要包括：肺保護性通氣策略（小潮氣量、限制氣道平臺壓≤30 cmH2O、允許性高碳酸血癥），俯臥位，PEEP的使用，手法肺復張，體外膜肺氧合以及體外CO2排除。但這些措施可能會引起血流動力學的波動（如CO2升高、腦血管擴張、ICP升高、腦灌注不足），因此建議對合並ARDS的腦損傷患者應採取多模式監測以保證腦組織的充足氧供和腦灌注。

4.VAP

VAP是指氣管插管或氣管切開並行機械通氣≥48h後，停止機械通氣和拔除氣管導管後48h內新發的感染性肺實質炎症（不包括非創傷性機械通氣）。對腦損傷患者，機械通氣可以提供生命支持，但不恰當的通氣模式或長時間的機械通氣也會帶來肺部問題並影響患者預後（如VAP）。有文獻報道，VAP在TBI患者中的發生率約為50%，且機械通氣每增加1d發生VAP的風險增加7%，VAP在TBI患者中的發生率明顯高於腦卒中患者及非神經科的患者。

VAP的發生與ICU停留時間延長、住院時間延長以及不良的神經功能預後有關，是自發病之日起3個月死亡和嚴重殘疾的獨立危險因素。有研究發現在缺血性腦卒中患者中VAP的發生使病死率增加3倍。TBI患者發生VAP的風險增加可能是由於神經系統損傷所致，主要包括精神狀態的改變、吞嚥困難、咳嗽反射受損、不能清除分泌物等。VAP的發病機制主要和口咽部細菌寄殖、胃細菌寄殖、氣管插管增加細菌寄殖和感染、呼吸機氣路管道汙染等有關。

VAP一般表現為發熱、咳嗽、咳痰及外周血象的改變。在TBI患者中，VAP的發生呈雙峰分佈，即腦損傷後的第3天和第6天是發生VAP的高峰期，並且早期VAP的主要病原菌為金黃色葡萄球菌，而晚期VAP的病原菌則為銅綠假單胞菌。但Cinotti等發現在SAH患者中，VAP的最常見病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）。有研究表明，口腔護理可以降低VAP的發生。

除此之外，減少鎮靜藥物的使用、預防性使用抗生素、嚴格控制氣管插管套囊壓力、注意手衛生、頭抬高45°、使用H2受體阻滯劑及質子泵抑制劑等措施可以降低VAP的發生，從而改善預後。當VAP的病原菌為MRSA時，推薦使用萬古黴素或利奈唑胺。但Hu等提出TBI患者控制發熱反而會進一步增加感染的發生率。5結語在腦損傷患者中，VAP、ALI/ARDS、NPE的發生率在20%~50%，目前關於這些併發症的流行病學及對預後的不良影響已經較為明確。但是這些疾病具體的發生機制還有待進一步研究，並且關於這些併發症的預防管理仍有很大的爭議。

如允許性高碳酸血癥在ARDS患者中是可以接受的，但對於TBI患者PaCO2升高引起腦血管擴張，導致ICP升高及MAP下降，兩者都會導致腦灌注不足，引起缺血性腦損害，而TBI患者管理的關鍵是避免低氧血癥、腦灌注不足。雖然有研究表明，對於SAH患者50~60mmHg的PaCO2不會增加ICP，但該研究為回顧性研究，樣本例數少（12例），並且所有患者都有腦脊液引流，因此該結果仍需要進一步大樣本的前瞻性隊列研究來驗證。對於腦損傷患者，通氣管理十分重要。

大潮氣量會導致肺部損傷和系統性炎症，而小潮氣量則會導致PaCO2和ICP的增高。因此，當腦損傷患者採取保護性肺通氣策略時，應採取多模式監測（如腦氧飽和度、ICP及腦灌注壓監測等）以避免低氧、低灌注對腦組織造成繼發損傷。腦損傷患者的急性期可以採取保護性肺通氣策略，但急性期之後應權衡利弊，選擇合適的通氣策略，以得到最優的結果。在臨床工作中，醫務工作者應該提高對這些疾病的診斷及鑑別診斷，適時採取恰當的預防及治療措施，使患者獲得良好的轉歸，提高患者的生存質量。

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