「研發故事」回溯腫瘤治療明星藥物多西他賽的傳奇之路

癌症藥物的研發與慢性病藥物的研發在理念上有一個很重要的區別。在慢性病藥物的研發理念中,“不造成傷害(Do no harm)”是首要的,但是抗癌藥物有所不同。面對個死亡率很高的惡疾,如何提高療效,延長和挽救癌症患者的生命成為藥物研發的第一目標。

為此,美國FDA專門定義了“治療窗口狹窄藥物”。根據定義多西他賽就屬於治療窗口狹窄的藥物 ,對製備工藝的要求極高。因此,帶有微膠束系統(micellar system)的泰索帝(多西他賽制劑原研產品)為產品的質量可控性、臨床使用有效性和安全性提供了強大的保障。

大自然的恩賜:

能抑制癌細胞生長的太平洋紫杉樹皮

1962年,在美國農業部(USDA)工作的植物學家亞瑟·巴克萊(Arthur Barclay)來到華盛頓州的國家森林,搜尋和採集多樣性的植物樣本,目的是尋找能抑制癌細胞生長的新型天然產物。巴克萊是哈佛大學畢業的植物學家,對太平洋西岸的植被非常瞭解。在海拔1500英尺處的高地上,巴克萊發現了一小片太平洋紫杉樹(Taxus brevifolia),採集了一些樣本。

巴克萊採集的太平洋紫杉樣本被送到了威斯康星大學校友研究基金會下屬的實驗室進行初步提取和測試,結果發現樹皮的提取物中有抗腫瘤活性。於是,巴克萊又回到原來採集的地點,用口袋裝了30磅太平洋紫杉樹皮,運到了NCI的另一個協作單位,位於北卡羅萊納州的三角地研究院(Research Triangle Institute,簡稱RTI)。

1966年9月,在經歷了多次失敗之後,RTI的研究人員終於從太平洋紫杉樹皮中分離出了一種結晶物質,是抑制癌細胞生長活性的主要來源,把它命名為“紫杉醇”。紫杉醇的結構非常複雜,RTI的研究人員花了整整4年多時間才準確無誤地確定下來。

送上門來:

歐洲紅豆杉樹葉裡的新發現

由於天然來源有限,紫杉醇的臨床開發進展緩慢。 然而,在針對卵巢癌的臨床試驗中,紫杉醇顯示出了前所未有的響應率,被普遍看好,紫杉醇的大規模生產變得十分緊迫。

1979年底,位於法國伊維特河畔吉夫市的國家科學研究中心(Centre national de la recherche scientifique,簡稱 CNRS)從研究中心的園區裡通過,修路時放倒了園區內上百棵老樹歐洲紅豆杉。這可是上帝送來的聖誕禮物!當時在研究中心工作的科研人員在皮埃爾·波蒂爾(Pierre Potier)教授的帶領下收集了針狀的樹葉,研磨枝杆,搗碎果實,剖析根鬚,製作出了各種提取物,並從中尋找可能的活性物質。

「研发故事」回溯肿瘤治疗明星药物多西他赛的传奇之路

歐洲紅豆杉

因為當時紫杉醇已經受到普遍關注,所以他們有的放矢,很快就在紅豆杉針狀的樹葉裡找到了一個後來被稱為10-DAB的紫杉醇類似物,有著與紫杉醇同樣的核心結構,只是在側鏈上略有不同。

當時在研究中心工作的另一位教授丹尼爾·蓋納德(Daniel Guénard)是抗腫瘤活性測試的專家,他們把這個意外的類似物送到了蓋納德教授的實驗室進行測試,結果卻是意外的驚喜:比起紫杉醇,這個新化合物的抗腫瘤活性高兩倍!

安全性可控:

劃時代的植物來源抗癌化療藥之一

新發現的起始原料10-DAB來自樹葉,每年可以採集兩次(就像採茶葉),是可再生的資源,改變了供不應求的狀況。隨後,經過皮埃爾·波蒂爾團隊對10-DAB不懈地化學修飾研究,終於開創性地實現了多西他賽的半合成。

得到了足夠量的多西他賽之後,CNRS與法國藥企賽諾菲製藥的前身Rhône-Poulenc合作,進行了工藝開發、體內試驗評估和毒理學測試。儘管實驗的結果十分亮眼,但是從理化性質看,無論是多西他賽還是紫杉醇都不是一個理想的藥物分子。它們的水溶性很小,口服無法吸收,做成注射液也是相當的挑戰。

Rhône-Poulenc的研究人員絞勁腦汁,終於研究出了微膠束系統技術,在注射液中加入了聚山梨醇酯,也就是現在的原研多西他賽注射液。聚山梨醇酯(Polysorbate )是一種非離子型表面活性劑及乳化劑,達到臨界濃度之後能在水中自動聚集成微膠束(Micelle),將不溶於水的多西他賽分子包裹起來,形成一種亞穩態的均勻溶液。

基於微膠束系統的特殊性,歐美監管部門對於泰索帝仿製藥的上市審批都採取了非常審慎的態度, 除了要求提供生物等效性實驗數據外,還要求必須確保生產工藝的高度穩定性。

1990年,Rhône-Poulenc實現了泰索帝(原研多西他賽)的工業化生產,開始了全球同步的的臨床試驗。臨床試驗的結果顯示,多西他賽有良好抗癌活性。1995年,在對紅豆杉進行首次研究十五年後,泰索帝在歐洲和美國上市,成為抗腫瘤藥物裡的一個“重磅炸彈”,是世界上最暢銷的五種抗癌藥物之一,行銷超過86個國家。它曾是Rhône-Poulenc 的明星藥物,然後是Aventis, 現在是賽諾菲,它的營業額一度超過15億歐元。

多西他賽根據美國FDA的定義屬於治療窗口十分狹窄的藥物。所謂“治療窗口”就是指“最低起效濃度”與“最低毒性濃度”之間的差別,FDA明文規定,治療窗口狹窄藥物在生產和使用時必須嚴格控制,以免發生意外。因為治療窗口小,製備工藝的差異可能對療效和安全性產生重大影響,若生產質量控制不精準嚴格,產品的微觀形態或含量變化可能引起治療失敗或嚴重不良反應。因此,使用了微膠束技術的泰索帝制劑擁有穩健全面的工藝和質量控制。

由於療效顯著,風險可控,如今多西他賽仍然是劃時代的植物來源的癌症化療藥物之一。


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