波斯本來是個龐大帝國，自視為亞洲霸主。現在它雖已外強中乾，但架子猶存，不容冒犯。皇帝大流士三世聽說馬其頓奪走了小亞細亞，不由得火冒三丈。心想，一個區區小國侵犯我波斯帝國，豈能容忍！於是在公元前333年11月初，大流士三世親自率領號稱60萬的大軍，來到敘利亞地區的伊蘇城，準備同亞歷山大決一雌雄。

一、伊蘇城的戰鬥

不巧，亞歷山大在波斯人到達伊蘇的那天早晨，已帶兵穿過伊蘇城，向南進發，因而兩軍未能在伊蘇相遇。亞歷山大正找不到大流士，忽聽他已率軍到了伊蘇城，立刻回師北上，尋他交鋒。開始，因山地狹窄，馬其頓軍隊成縱隊前進。一進入開闊地帶，便改為戰鬥隊形。右翼及兩營方陣兵由亞歷山大指揮，左翼及當中的四營方陣兵歸帕曼紐領導，這樣一直進達伊蘇城南面的呂那拉斯河南岸。

大流士三世得知馬其頓人以戰鬥隊形向他逼來，先令3萬騎兵和2萬輕裝步兵到河的南岸抵住敵人，然後再在北岸依次擺開陣勢。在馬其頓方陣對面，佈下3萬希臘僱傭兵。在僱傭兵的兩翼，各佈下6萬卡塔克部隊(可能是庫爾德人)。

面對馬其頓人的右翼，大流士調去2萬人。由於山溝曲折，其中部分隊伍已伸到馬其頓右翼的背後。那些從各行省召來的地方部隊，就配置在第一線的後邊。待上述陣勢佈置就緒，他就把原先派往南岸的大部分掩護部隊調往右翼的沿海地區。這裡地勢平坦，能夠發揮騎兵優勢，所以大流士置以重兵，準備從這裡突破馬其頓的防線。

說來也巧，此時亞歷山大也在加強自己的右翼，他把近衛騎兵、帖撒利亞騎兵、長槍騎兵和派昂尼亞騎兵相繼調到自己身邊。後來看到波斯人把自己的全部騎兵集中在沿海一帶，他又令帖撒利亞騎兵從大部隊後邊偷偷開到海邊，以加強其左翼。

二、大流士兵敗，丟下軍隊，逃之夭夭

一場大戰即將開始。在大部隊行動之前，亞歷山大為防止敵人包抄，先派一支部隊將右翼東面的敵人趕入山中，然後留下300人監視敵人，其餘部隊又收回右翼。接著亞歷山大便命令整個部隊向前推進。為了保持隊列整齊，他們開始時走走停停，似乎頗為悠閒。但等兩軍剛一接近，氣氛頓時緊張起來。亞歷山大在陣前乘馬飛馳，高呼將領和英雄的名字，鼓勵他們帶頭衝殺。陣中將士情緒激昂，高聲作答，請求趕快下達衝鋒命令。當軍隊一進入敵箭射程以內，亞歷山大立刻下令衝鋒，頓時萬馬奔騰，喊聲大作，隨著一片浪花飛濺，部隊早已撲向對岸。波斯左翼招架不住，敗下陣去。

亞歷山大和帕曼紐兩部分軍隊，本來是齊頭並進的。但發起進攻以後，亞歷山大進軍太快，將帕曼紐率領的部隊甩在後邊。希臘僱傭兵抓住這一機會，乘隙而入，從側面和後面猛烈襲擊左半部的馬其頓部隊，使120多名馬其頓將士當場斃命。多虧亞歷山大率右翼部隊及時趕來，這裡的馬其頓人才轉敗為勝。

大流士一見左翼已垮，中軍又敗，知道大事不好，便丟下軍隊，驅車逃跑。但前面山路狹窄，無法行車，只好棄車上馬，逃之夭夭。

在海邊，波斯人本來處於優勢，他們利用馬其頓人在東部和中部廝殺的機會，撲向對岸，盡情衝殺，取得很大勝利。但後來他們看到其他波斯軍已經失敗，連皇帝本人也逃跑了，便倉皇后撤。由於山路狹窄，人擠馬踏，死傷無數。有人估計波斯軍有11萬人遺屍疆場。甚至連大流士的母親、老婆和兩個女兒都落入馬其頓人手中。

據說，當天晚上亞歷山大剛一走進原來大流士的營帳，便聽到附近有女人啼哭之聲。一問才知，原來大流士的母親、妻子和女兒以為大流士已死，所以哭了起來。於是亞歷山大派人告訴她們，大流士還活著，並允許她們繼續保留皇家的頭銜和特權。還讓那人向大流士的家屬解釋說，亞歷山大之所以這樣做，是“因為他和大流士打仗不是出於個人恩怨，而是依法為亞洲主權而戰”。其實，他這樣做，無非是為了分化波斯統治階級，以便將來奪取波斯的中央大權。

三、亞歷山大決定攻打推羅，贏得東地中海的制海權

馬其頓人離開蘇撒，來到腓尼基。這塊地方有25個城邦，其中推羅最為強大。腓尼基是個商業民族，航海業發達，它的戰艦構成了波斯帝國艦隊的基礎。當亞歷山大來到這一地區時，由於各城邦不能團結禦敵，艦隊又都在愛琴海，因而紛紛向亞歷山大“獻”出城市。推羅為大勢所趨，也派代表在半路迎接亞歷山大，表示接受他的治理。但當亞歷山大以向赫拉克勒斯獻祭為名要帶兵進城時，他們卻拒絕了。亞歷山大大為惱火，便決定趁機攻打推羅，奪取波斯艦隊，贏得東地中海的制海權。

​為什麼亞歷山大這時想起要奪取制海權呢？要了解這點，還要從米利都戰役說起。

在米利都戰役時，馬其頓戰艦有160艘，波斯戰艦則達400餘艘。由於力量懸殊，馬其頓艦隊根本不敢交戰。亞歷山大覺得帶著它無用，就把它解散了。當時的波斯海軍和沿海軍區司令門農利用了亞歷山大這個錯誤決定，率領艦隊先後奪得開俄斯、列斯堡等島嶼。他的繼任者甚至把艦隊開到赫勒斯滂海峽出口處的特內多斯島，大有進犯希臘本土之勢。

不過，大流士卻沒有艦隊司令那種雄心志，他所關心的只是燃眉之急。因而正當艦隊勝利前進時，他卻把艦上的1500名希臘僱傭兵調往腓尼基去阻擊亞歷山大，艦隊只好停止行動。波斯艦隊進攻希臘雖未成為事實，但亞歷山大卻從此看出其中的厲害。如果波斯海軍真的同埃及、斯巴達、雅典等反馬其頓力量結合起來進攻希臘本土，不但會使這次遠征前功盡棄，還可能使他無家可歸。因此，他決心通過推羅戰爭，摧毀波斯的艦隊。

四、亞歷山大攻打推羅城受挫

推羅位於離海岸約一里半的一個島上。島不大，周長不足9裡。但它的城牆高大堅固，面對大陸的一面競有15丈高。周圍水較深，約有1.5丈。島的東面有兩個港口，北面的一個叫西頓港，南面的一個叫埃及港。兩港出口都較狹窄，易守難攻。推羅艦隊以兩港為基地，不斷環島巡邏，戒備森嚴。城內樓房櫛比，住戶密集，大約有4萬人

公元前332年1月，亞歷山大開始攻城。他眼下已經有艦隊，所以要攻城只有一個辦法，那就是從岸邊修一道大堤直通推羅城，變海戰為陸戰。於是，亞歷山大命今軍隊和當地百姓趕緊修建大堤。開始，岸邊水淺，工程進展迅速。但離推羅城越近，工程就越難進行。推羅的戰艦不斷從南北兩方面進行騷擾，推羅戰士也不時從城上射下一排排利箭。

針對這種情況，亞歷山大讓人在堤壩西頭建造兩座木塔，外裡生牛皮。這樣，一方面可以擋住從城頭上射來的利箭，另一方面又可以往下放箭，驅趕接近大堤的敵艦。於是工程又繼續進行。

推羅人因危險所迫，開動腦筋，想出一項反措施。他們把一隻運兵大船釘上木板舷牆，上面裝滿樹枝、刨花、松脂以及瀝青等易燃之物。單等西風一起，就用一條戰艦把它拖到了敵人塔邊，用火把船上的東西引著，一下就把兩座木塔燒燬。馬其頓人的修堤工作再次停止下來。

五、推羅城破

亞歷山大從兩次失敗中得出一個結論，要制服推羅，還得依靠海軍。所以他一方面命令加寬堤壩，建造更多的描石塔，準備繼續從堤壩上進攻推羅。一方面親自到西頓等城邦蒐集艦隻。正好這些城邦的艦隻剛從愛琴海歸來，看到自已的城邦已經投降馬其頓，也就投了過來。亞歷山大一下得到80條戰艦。

不久，塞浦路斯等地城邦得知大流士三世在伊蘇吃了敗仗，也帶著140條戰艦來降亞歷山大。亞歷山大帶著這220條戰艦回到推羅，準備進行一場海戰。但推羅戰艦躲在兩個港內，封住港口，拒絕交鋒。亞歷山大只好今部分塞浦路斯艦隊封鎖西頓港，令部分腓尼基艦隊封鋪埃及港，讓其他艦隊設法攻城。

但是，攻城的戰艦剛一接近城牆就擱淺了。原來推羅人為阻止敵人迫近，在城牆周圍放了很多石頭。於是亞歷山大命令士兵用吊索把石頭吊起，然後用插石器把它們拋向深水。推羅人為阻止敵人運石，就把裝上鐵甲的戰艦強行開到敵人船邊，把敵人戰艦的白麻錨索砍斷，使其無法近城停泊。馬其頓人也如法炮製，把一些30槳大船裝上鐵甲，橫泊於錨前，使推羅裝甲艦無法接近。推羅人見這個辦法失效，就派一些潛水員潛入水下，割斷敵艦的錨索。馬其頓人又用鐵索代替麻索，拋錨下水。這一來，推羅人便無計可施了。於是亞歷山大命令士兵抓緊時機，清掉水中的石頭，把艦隊開到城下，準備攻城。

首先，亞歷山大命令提上的擂石器向東面城牆麥擊，因為城牆堅固未能奏效。他又命令東北面的戰艦向城牆石也未成功。接著，亞歷山大來到城的東南面，讓戰艦向城牆擂石，經過幾次轟擊，一塊城牆坍塌下來。於是他命令塞浦路斯艦隊和腓尼基艦隊同時向兩個港口展開進攻，命令另一部分艦隊繞城射擊，以便造成一種假象，似乎馬其傾人已全面發起攻擊，使推羅人陷於慌亂。而他自已則率領一支艦隊集中用擂石器轟擊東南面的城牆。

等到城牆缺口擴大後，就讓突擊隊員沿著從船塔搭到城牆缺口的搭板衝上去。這些人一上去就被推羅人殺死。但亞歷山大又率領一支部隊接著衝上去，趕跑推羅人，很快佔領了城牆。與此同時，腓尼基人與塞浦路斯人也攻陷兩個港口，進入城內。馬其頓人進城以後，就對城內居民進行大屠殺，有8000名推羅人橫屍於血泊之中。除少數因逃到神廟而被赦免外，其餘3萬推羅人和外籍人都被賣為奴隸。