《國內外雙特異性抗體產業發展現狀及趨勢（上）》中我們詳細的介紹了雙特異性抗體的定義、發展歷程、技術平臺及分子結構，下篇我們將進一步介紹全球雙抗臨床研究進展，代表靶點及適應症；國內雙抗企業分佈、臨床研究進展以及投資與合作趨勢。
一、全球雙特異性抗體臨床研究進展
臨床試驗數持續走高，臨床試驗主要集中於1/2期，研究聚焦腫瘤適應症。據Nature的雙抗綜述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》統計，截至2019年3月，全球商業化臨床研究階段的雙特異性抗體藥物數量超過85個，其中應用於腫瘤及癌症適應症的雙抗分子超過85%，見圖1。
圖1 雙特異性抗體臨床研究啟動情況
圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery
根據每年雙特異抗體臨床試驗啟動統計數據來看，自2014年起，每年新啟動的雙抗臨床試驗數量快速增長，且藥物適應症以腫瘤為主。2017年、2018年新啟動臨床試驗的雙抗分子適應症為癌症的超過95%，見圖2。
圖2 每年雙特異性抗體臨床研究的啟動情況
圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery
二、全球雙抗臨床研究代表性靶點及適應症
1.腫瘤相關適應症：T細胞募集機制為主，免疫檢查點成研發熱門
雙特異性抗體中最典型的機制是重定向效應T細胞的細胞毒性活性，以特異性地消除腫瘤細胞。通過這種方法，T細胞通過由T細胞結合域和腫瘤結合域組成的雙特異性抗體與腫瘤細胞建立了物理連接。
（1）在T細胞結合域方面 ， T細胞參與的雙特異性抗體主要通過結合TCR複合物中的CD3ε激活T細胞。在《Nature》統計的86個臨床在研雙特異性中，約有一半的雙抗應用了這種機制。
（2）在腫瘤結合域方面 ，目前大多數雙特異性抗體的靶點是已知靶點，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，臨床試驗主要集中在1/2期。
表1 腫瘤相關適應症雙特異性抗體在研情況（典型）
數據來源：Nature Reviews Drug Discovery
由於免疫檢查點抑制劑CTLA-4、PD-1和PD-L1單抗的臨床成功，且有實例顯示靶向免疫檢查點單抗的聯合治療效果優於同等情況下單獨使用一種藥物，（例如，與CTLA-4抗體ipilimumab單藥治療相比，ipilimumab與PD-1抗體nivolumab的聯合治療改善了黑色素瘤患者的生存結果），因此針對免疫檢查點的雙特異性抗體也開始成為研發熱點。
根據現有研究支撐，以免疫檢查點為靶點的雙抗多被設計為一個靶點為PD-1或PD-L1，另一個靶點是CTLA-4、LAG3或TIM3等。但值得注意的是，聯合治療也顯著增加了免疫相關不良事件，因此提高雙抗的安全性在今後的研究中也格外重要。
2.非腫瘤相關適應症：覆蓋領域廣，臨床研究主要集中在早期
除腫瘤適應症外，科學家們也在不斷探索雙特異性抗體在其它疾病領域的治療潛力，如HIV感染、病毒和細菌感染、骨質疏鬆症、糖尿病、自身免疫缺陷病等。目前非腫瘤適應症代表性雙抗研究仍主要集中於臨床1/2期。
表2 非腫瘤相關適應症雙特異性抗體在研情況（典型）
數據來源：Nature Reviews Drug Discovery
三、國內雙特異性抗體發展現狀及趨勢
1. 抗體藥企業加速佈局，長三角地區成主要集聚區
國內雙抗公司中，一部分是上市公司及其專注新藥研發的子公司，如恆瑞醫藥、麗珠醫藥的子公司麗珠單抗，雙鷺藥業參股公司康明百奧，復星醫藥子公司復宏漢霖，安科生物控股公司博生吉等。
另一部分是深耕於抗體藥物的創新企業，如天演藥業、友芝友、康寧傑瑞、健能隆等。據統計，依託抗體藥物產業的蓬勃發展，國內目前從事雙特異性抗體藥物研發的企業近40家，主要分佈在長三角地區，其中以張江生物醫藥基地、蘇州工業園區為主要集聚地。
2. 國內研究處於早期階段，臨床試驗主要集中於1期
國內信達生物、友芝友、康寧傑瑞是雙抗產品佈局較多的公司，其核心雙抗產品均已進入臨床研究階段。截至2019年8月，國內已有14款雙特異性抗體通過CDE審批進入臨床試驗階段，但目前研究主要集中於臨床1期階段，距離藥物商品化還需要時間。
值得注意的是，全球第一個獲批上市的雙抗Catumaxomab在因銷售不佳等原因2017年退市後，可能於近2年重新上市。目前，凌騰醫藥已於2019年9月向藥監局遞交了臨床III期申請，適應症為不適合全身性化療的伴腹膜轉移胃癌。後期隨著臨床試驗的推進，凌騰醫藥將在歐洲、中國、中國臺灣和韓國等國家地區開展國際多中心III期臨床試驗，爭取早日推動Catumaxomab重新上市。
表3 國內進入臨床試驗階段的雙特異性抗體名單
3. 投資和合作開發熱潮不斷，促成雙抗領域入局新模式
自2018年下半年以來，國內外“雙特異性抗體”領域的投資事件和合作開發愈發活躍。藥明生物通過授權為多家公司提供新藥開發的技術平臺WuXiBody?。
同時，國內陸續有企業合作開展組合療法研究。今年初，康寧傑瑞與東陽光研就共同開發PD-L1–CTLA-4 (KN046) 聯合對甲苯磺酸寧格替尼用於治療肝細胞癌的組合療法達成合作，共同推進藥物在中國大陸的臨床開發與商業化。4月11日，天境生物與羅氏宣佈開展雙特異性抗體TJD5與Tecentriq的聯合用藥臨床研究。
隨著雙特異性抗體開發技術的不斷成熟，產品線綜合性的提升，國內更多大型藥企將以投資或合作的方式陸續進入雙抗領域。
表4 2018—2019年雙特異性抗體領域投資合作典型案例
四、小結
儘管與單抗相比，雙特異性概念較為複雜，在雙抗研發的不同階段都充滿未知的挑戰，但其作為新型藥物仍讓科學家們興奮。隨著國內外製藥巨頭企業陸續佈局雙抗研發管線，雙特異性抗體的臨床研究數目，投資及合作開發項目不斷增多。
目前除了已上市的3個雙抗藥物，其餘雙抗的研究仍較多的集中在臨床1/2期，實現大規模商業化仍需一段路要走。雖然困難重重，但我們有理由相信，隨著抗體技術的不斷更迭，未來會有更多療效優於普通抗體的雙抗走入市場。
參考文獻/資料：
[1] Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.
[2] Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.
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[4]Nature雙特異性抗體最新綜述：全球管線、靶點、作用機制 [EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/Hst4fVVIwWbjLkXph0b3cQ
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作者 | 柯晗
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