免疫系統努力抵抗癌症或慢性感染，因為許多躍入行動的T細胞最終“精疲力竭”，使它們對疾病無效。研究人員旨在更好地理解這一通往疲憊的途徑及其引發的關鍵，這是一條至關重要的途徑，因此他們可以阻止或轉移更多的T細胞，使其不再沿著這條道路前進。現在，發表在《Immunity》雜誌上的Penn Medicine的一項新研究更清楚地描繪了新形成的或稱為“前體”的T細胞驅動轉化的分子機制。這一發現可以為當前的治療方法和更有效的免疫療法，抗癌藥物或兩者的開發提供信息。
這個早期的發展決定取決於稱為TCF-1的關鍵轉錄因子（TF）。TF是一種蛋白質，有助於將DNA轉錄為RNA。在慢性病毒感染的早期對T細胞進行基因測序，揭示了TCF-1如何在編程T細胞以使其衰竭或變成“有效” T細胞的過程中發揮作用。這一發現對慢性感染和癌症都有影響。
資深作者E. John Wherry博士說：“我們在這裡所做的工作實際上是使T細胞耗盡而回到過去，”系統藥理學和轉化治療學系主任，賓夕法尼亞大學免疫學研究所所長E. John Wherry博士說。 。“如果您瞭解精疲力竭的T細胞前體是什麼樣子，以及它們在內部佈線方面的工作方式，我們可以重新佈線，並且比免疫療法所預期的自然狀態做得更好。因此，本質上講，您正在做的是試圖預防耗竭的發展路徑或改變其軌跡，而不是採用這種耗竭的最終產品，而是嘗試對其進行重新設計。”
該研究基於Wherry實驗室於2019年6月在《自然》雜誌上發表的一篇文章，該研究發現一種名為TOX的蛋白質可在不同的免疫細胞類型中改變數量，控制著精疲力竭的細胞的身份。但是研究結果並未告訴研究人員確切的發展路徑與效應T細胞和記憶T細胞的區別是什麼時候或有什麼區別，後者是抵抗感染的兩種重要類型的T細胞。
效應T細胞殺死有害的癌細胞和細菌如細菌或病毒。如果感染或腫瘤被清除，則大多數此類池死亡，但其中一部分仍然存在。這組存儲器需要進行更多的重新佈線，並形成長壽的，自我更新的記憶T細胞，如果第二次檢測到入侵者，它們可以發出快速的召回響應。
惠瑞說：“新論文指出了證明精疲力竭的前期步驟的早期步驟，它們不同於會產生效應和記憶T細胞的前體。” “我們確定了分子機制，因此我們現在知道前體群體需要形成什麼樣的連接才能形成耗盡的T細胞，以及怎樣保護該群體免於耗盡。”
臨床前研究表明，這些發現可能有助於為免疫療法提供信息，並可能識別出可能從某些治療中受益最大的患者。如果可以儘早規劃出T細胞途徑，則可能會發現對檢查點抑制劑等治療反應良好的患者。免疫檢查點抑制劑可阻止阻止免疫系統攻擊癌細胞的蛋白質。
出乎意料的是，研究人員還發現了更多有關檢查點途徑（稱為PD-1）的雙重作用的信息。像PD-1這樣的關卡分子是藥物的良好靶標，但它們似乎在疲憊的T細胞中也起著早期的作用，因為它們阻止了它們被過度刺激。Wherry說：“用盡T細胞的前體實際上可能會從早期表達PD-1中受益，而後來我們希望阻斷這種途徑以使這些用盡T細胞恢復活力。”
下一步是更好地瞭解這項最新研究是否可用於故意改造T細胞以執行某種方式。
這組作者寫道：“這些發現有助於定義早期的疲憊事件，並有助於將疲憊的T 細胞與效應和記憶T細胞發育程序區分開來，例如癌症和慢性感染。”
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