新朝王莽末年，起義軍遍佈全國。當綠林軍和劉秀、劉演兄弟聯合，他們殲滅了甄阜、梁丘賜軍，擊敗嚴尤、陳茂於南陽城下，接著綠林軍擁護劉玄稱帝，公開提出恢復漢朝，建立了更始政權。王莽意識到南方的綠林起義軍對新莽政權的壓力非常大，因而決定發兵剿滅。
當時綠林軍和劉氏兄弟兵分兩路，主力持續不斷地進攻宛城；另一路是王鳳與太常偏將軍劉秀等進擊昆陽、定陵、鄢城等地。這時候，王莽特任命大司空王邑和司徒王尋為統帥，徵調當時所謂精通63家兵法的人，充當軍中的類似參謀的官吏，並任用長人巨毋霸為壘尉，專門負責構築營壘，將虎、豹、犀牛、象等兇猛野獸圈至軍內飼養，以便在作戰時放出來，震撼敵人。
各州郡均自選精兵，由郡和牧守親自率領，限期到洛陽附近集中，各地到洛陽的兵力達42萬多人，號稱百萬大軍。這些軍隊集中後，即開始向潁川開進。在潁川又會合了嚴尤、陳茂的部隊，隨即向昆陽方向進擊。大軍逶迤千里，糧草輜重絡繹不絕。
劉秀和王鳳已經攻下昆陽，而此時劉秀的大哥劉演和綠林軍主力指揮的大軍正在圍攻宛城，一直攻取不下。如果王莽42萬大軍攻下昆陽之後，來到宛城，就可以與宛城守軍形成裡外相呼之勢，那麼漢軍必定全軍覆沒，所以守住昆陽對漢軍非常重要。
公元23年五月，王邑、王尋統帥的大軍與嚴尤、陳茂會合後，即由潁川向昆陽前進，兩三天即有十餘萬軍隊到達昆陽。王邑以十萬大軍圍攻昆陽。王鳳、王常等見新莽大軍逐漸雲集昆陽，形勢十分嚴重。劉秀所率三千騎兵在潁川西北遇見新軍後，也引兵退回昆陽，加上漢軍其他退入昆陽的一些零星部隊，昆陽守軍共約一萬人。
王鳳等鑑於雙方力量十分懸殊，對堅守昆陽信心不足，一些退入昆陽城中的官兵也驚惶失措，擔心妻子兒女，想分散回去，各保存自己的地區。
劉秀看到這種情況便對大家說:"目前我軍兵糧缺，而城外又有強大之敵，如能集中力量抗擊敵人，還有取勝的可能;如果分散各自回去，勢必都不能保全。況且劉演等攻打宛城，尚未得手，也無力挽救我們。昆陽一旦失守，不出一天，各部也必將被敵各個擊破殲滅。現在如果我們不同心協力，存亡與共，同立功業，反而貪生怕死，能只顧各守自己的妻子財物嗎?"
諸將領等聽到劉秀這些話，大怒說:"你怎敢教訓起我們來!"劉秀聽了便笑著站起來。恰在這時偵察員回來，報告說:"王尋大軍即將到達城北，軍隊連綿百里，還看不見後衛。"
王鳳等向來輕視劉秀，見當前情況急迫，才互相商量決定，請劉秀計劃破敵之策。這時劉秀經過分析情況，便做了決策，以王鳳和廷尉大將軍王常率人堅守昆陽城，自己當夜和宗佻、李軼等十三騎，出昆陽城南門到外面去調集部隊，準備對新軍內外夾攻。
公元23年五月底，宛城在綠林軍(漢軍)的長期圍困下，內無糧草，外無援軍，守將岑彭終於被迫投降 。但這個消息尚未傳到昆陽。劉秀為了進一步鼓舞士氣，動搖莽軍軍心，傳宛城已破，綠林軍(漢軍)主力將至昆陽。消息傳到昆陽城內，守軍立刻士氣高漲，更加堅決守城，並隨時準備出城殲敵。新軍得此消息，個個心情沮喪，士氣低落。綠林軍(漢軍)在氣勢上已佔據了優勢。
六月初一，劉秀所率之定陵、郾城等地的漢軍到達昆陽地區。劉秀為鼓舞大家的鬥志，自率步騎兵一千多人為前鋒，李軼率主力跟進，劉秀軍在逼近新軍四五里地時，即擺開陣勢，準備出擊。王邑、王尋也派兵數千前來迎戰。劉秀親自率領人馬衝殺，斬新軍幾十個人，跟隨的將領都高興地說:"劉將軍平時看到小股敵人，都十分害怕，今天見了大敵，卻很勇猛，真是了不起。以後請你總在前面率領我們作戰，我們共同協力破敵"！劉秀接著又率領將士再行向新軍攻擊，新軍被打得大敗，劉秀軍斬殺新軍近千人。劉秀率兵連著打了幾次勝仗，這就大大地鼓舞了漢軍的鬥志，殺減了王邑、王尋的銳氣。
劉秀又精選了三千人的敢死隊，自城西衝擊新軍的中堅。王邑、王尋輕視劉秀，自以為很容易打敗劉秀。因而，他們只率領萬餘人巡視陣地。為了防止各營出現混亂，他們下令各營嚴格管束自己的部隊，沒有命令，不準擅自出兵。王邑、王尋迎戰劉秀，但他們不是劉敢死隊的對手，新軍的陣勢很快即被劉秀軍擊破，士卒混亂潰逃。
這時新軍其餘的部隊，因不敢輕舉妄動，故無人主動支援王邑、王尋軍作戰。劉秀率領漢軍，奮勇衝擊，並一鼓作氣打垮了王邑、王尋的部隊，斬殺了王尋。王邑的中堅被沖垮，王尋被斬殺後，新軍各部隊失去了指揮中樞，立即混亂。這時昆陽城內的漢軍看到劉秀等人所率的敢死隊取得勝利，也大喊著衝殺之聲，衝出城門，內外夾攻新軍，殺聲震天動地，新莽的四十二萬大軍迅速土崩瓦解。
新莽軍本是強迫徵來的貧苦百姓，早已對王莽政權痛恨之極，經起義軍內外夾攻，自然棄陣而逃。潰逃的莽兵相互推擠，"走者相騰踐，伏屍百餘里"。碰巧又遇上大風和大雷雨，屋瓦被大風颳走，大雨傾盆而下水暴漲，王邑軍隨隊的虎豹都嚇得發抖，新軍士卒掉入水中淹死的有萬餘人，滍川被屍體堵塞得幾乎斷流。
昆陽之戰是中國歷史上著名的以少勝多的戰例之一，它決定了新漢兩軍的命運和未來中原王朝數百年的國運，是中國歷史上一次有深遠影響的戰略決戰。昆陽之戰中，身為偏將軍的劉秀一戰而天下聞名。
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