新朝王莽末年，起义军遍布全国。当绿林军和刘秀、刘演兄弟联合，他们歼灭了甄阜、梁丘赐军，击败严尤、陈茂于南阳城下，接着绿林军拥护刘玄称帝，公开提出恢复汉朝，建立了更始政权。王莽意识到南方的绿林起义军对新莽政权的压力非常大，因而决定发兵剿灭。
当时绿林军和刘氏兄弟兵分两路，主力持续不断地进攻宛城；另一路是王凤与太常偏将军刘秀等进击昆阳、定陵、鄢城等地。这时候，王莽特任命大司空王邑和司徒王寻为统帅，征调当时所谓精通63家兵法的人，充当军中的类似参谋的官吏，并任用长人巨毋霸为垒尉，专门负责构筑营垒，将虎、豹、犀牛、象等凶猛野兽圈至军内饲养，以便在作战时放出来，震撼敌人。
各州郡均自选精兵，由郡和牧守亲自率领，限期到洛阳附近集中，各地到洛阳的兵力达42万多人，号称百万大军。这些军队集中后，即开始向颍川开进。在颍川又会合了严尤、陈茂的部队，随即向昆阳方向进击。大军逶迤千里，粮草辎重络绎不绝。
刘秀和王凤已经攻下昆阳，而此时刘秀的大哥刘演和绿林军主力指挥的大军正在围攻宛城，一直攻取不下。如果王莽42万大军攻下昆阳之后，来到宛城，就可以与宛城守军形成里外相呼之势，那么汉军必定全军覆没，所以守住昆阳对汉军非常重要。
公元23年五月，王邑、王寻统帅的大军与严尤、陈茂会合后，即由颍川向昆阳前进，两三天即有十余万军队到达昆阳。王邑以十万大军围攻昆阳。王凤、王常等见新莽大军逐渐云集昆阳，形势十分严重。刘秀所率三千骑兵在颍川西北遇见新军后，也引兵退回昆阳，加上汉军其他退入昆阳的一些零星部队，昆阳守军共约一万人。
王凤等鉴于双方力量十分悬殊，对坚守昆阳信心不足，一些退入昆阳城中的官兵也惊惶失措，担心妻子儿女，想分散回去，各保存自己的地区。
刘秀看到这种情况便对大家说:"目前我军兵粮缺，而城外又有强大之敌，如能集中力量抗击敌人，还有取胜的可能;如果分散各自回去，势必都不能保全。况且刘演等攻打宛城，尚未得手，也无力挽救我们。昆阳一旦失守，不出一天，各部也必将被敌各个击破歼灭。现在如果我们不同心协力，存亡与共，同立功业，反而贪生怕死，能只顾各守自己的妻子财物吗?"
诸将领等听到刘秀这些话，大怒说:"你怎敢教训起我们来!"刘秀听了便笑着站起来。恰在这时侦察员回来，报告说:"王寻大军即将到达城北，军队连绵百里，还看不见后卫。"
王凤等向来轻视刘秀，见当前情况急迫，才互相商量决定，请刘秀计划破敌之策。这时刘秀经过分析情况，便做了决策，以王凤和廷尉大将军王常率人坚守昆阳城，自己当夜和宗佻、李轶等十三骑，出昆阳城南门到外面去调集部队，准备对新军内外夹攻。
公元23年五月底，宛城在绿林军(汉军)的长期围困下，内无粮草，外无援军，守将岑彭终于被迫投降 。但这个消息尚未传到昆阳。刘秀为了进一步鼓舞士气，动摇莽军军心，传宛城已破，绿林军(汉军)主力将至昆阳。消息传到昆阳城内，守军立刻士气高涨，更加坚决守城，并随时准备出城歼敌。新军得此消息，个个心情沮丧，士气低落。绿林军(汉军)在气势上已占据了优势。
六月初一，刘秀所率之定陵、郾城等地的汉军到达昆阳地区。刘秀为鼓舞大家的斗志，自率步骑兵一千多人为前锋，李轶率主力跟进，刘秀军在逼近新军四五里地时，即摆开阵势，准备出击。王邑、王寻也派兵数千前来迎战。刘秀亲自率领人马冲杀，斩新军几十个人，跟随的将领都高兴地说:"刘将军平时看到小股敌人，都十分害怕，今天见了大敌，却很勇猛，真是了不起。以后请你总在前面率领我们作战，我们共同协力破敌"！刘秀接着又率领将士再行向新军攻击，新军被打得大败，刘秀军斩杀新军近千人。刘秀率兵连着打了几次胜仗，这就大大地鼓舞了汉军的斗志，杀减了王邑、王寻的锐气。
刘秀又精选了三千人的敢死队，自城西冲击新军的中坚。王邑、王寻轻视刘秀，自以为很容易打败刘秀。因而，他们只率领万余人巡视阵地。为了防止各营出现混乱，他们下令各营严格管束自己的部队，没有命令，不准擅自出兵。王邑、王寻迎战刘秀，但他们不是刘敢死队的对手，新军的阵势很快即被刘秀军击破，士卒混乱溃逃。
这时新军其余的部队，因不敢轻举妄动，故无人主动支援王邑、王寻军作战。刘秀率领汉军，奋勇冲击，并一鼓作气打垮了王邑、王寻的部队，斩杀了王寻。王邑的中坚被冲垮，王寻被斩杀后，新军各部队失去了指挥中枢，立即混乱。这时昆阳城内的汉军看到刘秀等人所率的敢死队取得胜利，也大喊着冲杀之声，冲出城门，内外夹攻新军，杀声震天动地，新莽的四十二万大军迅速土崩瓦解。
新莽军本是强迫征来的贫苦百姓，早已对王莽政权痛恨之极，经起义军内外夹攻，自然弃阵而逃。溃逃的莽兵相互推挤，"走者相腾践，伏尸百余里"。碰巧又遇上大风和大雷雨，屋瓦被大风刮走，大雨倾盆而下水暴涨，王邑军随队的虎豹都吓得发抖，新军士卒掉入水中淹死的有万余人，滍川被尸体堵塞得几乎断流。
昆阳之战是中国历史上著名的以少胜多的战例之一，它决定了新汉两军的命运和未来中原王朝数百年的国运，是中国历史上一次有深远影响的战略决战。昆阳之战中，身为偏将军的刘秀一战而天下闻名。
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