——治療阿爾茨海默病海洋新藥“971”誕生記
□資料圖 管華詩院士（中）正在糖工程藥物實驗室工作。
近日，國家藥品監督管理局有條件批准了甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）上市註冊申請，用於輕度至中度阿爾茨海默病（以下簡稱“AD”）。該藥的成功上市，填補了17年來抗AD領域無新藥上市的空白，將為數千萬AD患者和家庭帶來福音。
該藥由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷製藥有限公司聯合研發，是以海洋褐藻提取物為原料製備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發並擁有自主知識產權的創新藥。“971”作為三家單位聯合研製的海洋新藥，是“高校—科研院所—企業”協同攻關、合作共贏的結晶，對於構建完善我國原創性新藥創制工作從發現、研發到上市的協同創新機制，具有較強示範意義。
“意外”結緣褐藻膠
中國海洋大學管華詩院士走上研發海洋新藥“971”之路，源自他與褐藻膠的結緣。1972年，管華詩向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年，課題組以褐藻膠為基礎原料，成功研製了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇製劑。
在做硫酸鋇製劑工藝實驗的過程中，為了降低製劑的黏稠度，科研人員嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨後黏結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的黏結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研製成防治心腦血管病的新藥？他從此開始了海洋藥物的研究。
1985年，PSS（藻酸雙酯鈉）通過了專家鑑定，並作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，科研團隊又成功研製了PSS的二代產品甘糖酯。
1997年，科研團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對“971”開展系統的成藥性研究。“971”名稱來源，還原和反映了“971”發現過程。
發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著挑戰。
經過反覆的理性藥物設計、藉助特定修飾手段，科研團隊對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著，又對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術基礎。
研究過程中，值得提出的是，中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委託下，首次用“971”施治東莨菪鹼所致的大鼠痴呆，結果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為製備預防因東莨菪鹼所致痴呆藥物的應用”；在以後幾年中，又申請了近10項國內專利並陸續授權，並申請了國際PCT專利。
至此，“971”已獲包括中國在內的20餘個國家或地區的專利授權。2006年，經原國家食品藥品監督管理總局批准，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。
尋求最佳“合夥人”
化合物發明專利的成功申請，並不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁複的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。
走出實驗室，直接面對阿爾茨海默病患者的“971”能否達到預期的效果呢？
此時，由於科研資金所限，這一研究項目開始在全球範圍內尋求“合夥人”。2009年，美國Sinova公司獲得了“971”全球實施許可選擇權。之後，上海綠谷製藥有限公司又買回“971”的國內獨佔許可實施，並與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。
進入二期臨床後，由於所需資金數額巨大，上海綠谷製藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。其間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在“971”化合物的臨床試驗和新藥註冊過程中的權利義務。
新藥創制是一個複雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷製藥聯合研製的海洋新藥，是三家單位通力合作、協同創新的結果，是“高校—科研院所—企業”協同攻關、合作共贏的典範。
打造中國的“藍色藥庫”
2016年，中國“藍色藥庫”開發計劃在青島啟動，在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上，以海洋生物醫藥產業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。
“我們需要關鍵技術，但更需要的是將這些技術產業化的條件”，深入參與了海洋糖類物質科研成果產業化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現頻率仍然太慢，生物研究與化學研究發展不匹配，影響著臨床的進度，一定程度上延緩了藥物儘快服務於人類的速度。
今年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與製藥企業合作，成立了專注於“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地說：“青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式，實現了產學研一個嶄新的合作模式。這是長期的一個合作的模式，目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發。”
（大眾日報記者 薄克國 通訊員 陳鷟 曾潔 報道）
閱讀更多 大眾網 的文章
