▎學術經緯/報道
今天，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一項關於癌症的重要發現。斯坦福大學（Stanford University）與加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的一支聯合團隊指出，一類奇怪的DNA，可能是癌症難治的關鍵。
相信我們的讀者朋友們都知道DNA的名字。作為遺傳信息的載體，DNA上編碼了生命的藍圖。在一個典型的人類細胞裡，都有23對由DNA和蛋白質組成的染色體，它們的平均大小雖然只有6微米，只能在顯微鏡下看到它們的模樣。但如果把一個細胞裡的DNA拉直，頭尾相連，那麼總長度就可以接近2米！而如果把人體內所有細胞裡的DNA拼接在一起，總長度更是太陽系直徑的兩倍！
而生命的精妙之處則在於，雖然DNA裡有著如此浩瀚的遺傳信息，每一條基因的表達，卻都受到了精確的調控。在人類和其他真核生物裡，通常情況下，DNA都會緊緊纏繞在一種叫做“組蛋白八聚體”的結構上。等到需要使用某段DNA的遺傳信息時，這些緊緊纏繞的DNA才會鬆開。從某種程度上講，這有點類似我們古代的“竹簡”。平時它都被摺疊起來，只有在被閱讀時才會被展開。
圖片來源：vlasta2, bluefootedbooby on flickr.com [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)]
但科學家們發現，癌細胞裡的DNA，看起來有些不一樣。
2014年，發表在《科學》雜誌上的一篇論文發現，癌細胞裡存在一種叫做“染色體外DNA”（extrachromosomal DNA，縮寫是ecDNA）的特殊DNA。顧名思義，它並不像傳統的DNA那樣被壓縮在染色體中。而且，這種DNA能讓癌細胞發生快速變異，與癌症治療的耐藥性有關。2017年，在《自然》雜誌上，研究人員們又發現，帶有致癌基因的ecDNA，其出現的頻率要比預期高出非常多！在健康的人類細胞裡，幾乎看不到它們的痕跡。而在將近一半的人類癌症裡，都可以觀察到ecDNA。
而在這項研究裡，利用超結構成像技術、光學測繪、以及全基因組測序分析，科學家們對ecDNA有了進一步的認識。
使用掃描電子顯微鏡，我們在癌細胞裡看到了染色體DNA（藍色箭頭）和ecDNA（橙色箭頭）（圖片來源：Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego）
具體來看，科學家們指出，ecDNA是一種特殊的環狀結構，看起來有點像細菌裡的質粒DNA。而結構上的分析則表明，這類獨立於染色體存在的環狀DNA，在表達上並不怎麼受限，而是很容易就啟動轉錄和表達的程序。不幸的是，在這些DNA上，往往都是一些致癌基因。因此，癌細胞能夠熟練地使用ecDNA，啟動大量致癌基因，幫助它們快速生長，並對環境快速做出反應，產生耐藥性。
更可怕的是，當癌細胞發生分裂時，這些ecDNA並不像染色體那樣，會被平均分配。相反，一個子細胞裡，可能獲得大量的ecDNA，而它上頭可能全是致癌的基因。這樣的細胞也會更具危害。2017年，頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究也證實，在非小細胞肺癌患者中，癌細胞的突變數量是多是少，並不會影響患者的預後。相反，基因拷貝數變化越多的患者，癌症就越難治，他們的預後也就越差。
“這是一個顛覆性的發現。癌細胞ecDNA與普通DNA的形狀不一樣，這個發現有非常重要的潛在價值。它不但能幫助我們理解癌症的生物學，也會對臨床帶來影響，”本研究的通訊作者之一Paul S. Mischel教授說道：“通過表明ecDNA是一種環狀結構，並且揭露它的表觀遺傳學結構，我們發現了非常重要的信息。它讓我們更好地瞭解癌細胞裡已遭破壞的基因組和表觀遺傳學組，為其3D結構帶來了新的洞見。這在結構基礎上讓我們理解為何一些特定的癌細胞如此具有侵襲性。”
總結來看，過去的科學家們往往專注於哪些基因與癌症相關。現在我們知道，這些基因的位置也同樣重要。值得一提的是，就在2個月前，一家名為Boundless Bio的生物技術公司獲得了4600萬美元的融資，想要抑制癌細胞內ecDNA的產生和代謝，其共同創始人Howard Y. Chang教授也是這項《自然》研究的通訊作者之一。在融資的新聞稿中，他們信心滿滿地指出，靶向ecDNA的創新療法將會是化療、靶向療法、免疫療法後，癌症治療的第四次革命。他們能否兌現諾言？讓我們拭目以待。
[1] Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N. et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5
[2] Vicious circles: Ring-shaped DNA provides cancer cells with a malignant twist, Retrieved November 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--vcr111819.php
[3] 癌症免疫療法之後就是它，這家公司哪來的底氣？Retrieved November 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247492875&idx=1&sn=97ce76ee5da3856df8509d8073d5077d
[4] Mariam Jamal-Hanjani et al., (2019), Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1616288
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