▎藥明康德/報道
"我的身體沒有一個細胞想自殺或死亡，我很想活下去，我曾經祈求有藥可醫，但無情的現實讓我的夢想破滅了。"——Brittany Maynard
2014年11月1日，29歲的Brittany Maynard在醫生的幫助下結束了自己的生命。10個月前，她被診斷出患有膠質母細胞瘤（GBM），生命即將走到盡頭。Brittany Maynard希望在儘可能沒什麼痛苦的情況下離開人世，於是選擇了安樂死，並最終獲得了丈夫和家人的理解與支持。之所以把告別的日期選定為11月1日，是因為10月30日是她丈夫的生日，她想為丈夫慶祝完生日再走，“我會在樓上的臥室，聽著我喜歡的音樂，在家人的陪伴下安詳離開。”
這個悲傷的故事，折射出人類面對GBM時的絕望與無力。作為神經系統最常見的惡性腫瘤，腦膠質瘤惡性程度高、生長快、病程短、術後易復發且高致殘，被認為是神經外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。在腦膠質瘤中，GBM的惡性程度最高，患者5年生存率不足5%，預後極差。
避免Brittany Maynard式的悲劇不斷上演，是無數科研人員竭力追尋的目標。如今，坐落於英國劍橋的Divide & Conquer找到了一種解決方案，為GBM患者帶來了希望的曙光。接下來，藥明康德內容團隊與該公司聯合創始人兼首席科學官Frank Winkler博士進行的這次對話，將會為廣大讀者朋友揭示其創新所在。
▲Divide & Conquer公司聯合創始人兼首席科學官Frank Winkler博士
難以對付的敵人
“GBM在人體最脆弱的器官，即大腦中高度瀰漫性生長。自被診斷出開始，它們基本上已經是全腦疾病。磁共振成像（MRI）檢查告訴我們，即便是那些看上去沒什麼病的腦區域，其實往往也已經被腫瘤細胞佔據了。”談到GBM為什麼如此難對付，Winkler博士解釋道。
長期以來，針對GBM的標準治療手段主要以手術為主，結合放療及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療，治療手段非常有限。在臨床應用中，它們對患者整體生存提升有限，其複發率接近100%，且預後極差，患者中位生存期僅為15個月左右。即便是相對比較新的TTF電場物理療法，高昂的費用、依從性問題和普及性不足也嚴重限制了其實際應用。
事實上，研究人員在開發過程中發現，想要找到GBM的可成藥靶點是非常困難的。問題出在哪裡？Winkler博士歸納了幾個主要因素：一，GBM有著極高的分子和細胞異質性，包括腫瘤內異質性和腫瘤間異質性，這意味著，在通過研究GBM腫瘤細胞的特定分子變化來尋找可成藥靶點時，不太可能得到一種能使所有患者受益的單一藥物；二，由於血腦屏障的存在，很多藥物無法在腫瘤細胞特定位點產生足夠濃度；三，部分腫瘤細胞對目前所有可用的治療方法都表現出高度的耐藥性。
經過深入探索，Divide & Conquer發現，如果瞄準疾病進展和耐藥性的基本細胞機制以及GBM微環境相互作用做文章，有可能在對抗GBM的戰鬥中掌握主動。
兩篇論文帶來的啟示
在講述Divide & Conquer的新療法之前，我們先來看看兩篇論文。2015年11月，在《自然》上發表的一篇名為“Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network”的論文中，Winkler博士團隊報道了一個出人意料的發現：GBM腫瘤細胞通過腫瘤微管彼此連接在一起，並交換與存活有關的物質。
2019年9月，Winkler博士等人又在《自然》上發表了一篇名為“Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression ”的論文，該文進一步揭示：大腦中的神經元也與GBM腫瘤細胞之間形成細胞間接觸，將神經衝動傳遞給腫瘤細胞，而這些激活信號可能是腫瘤生長和腫瘤細胞浸潤健康大腦組織的驅動力。
Winkler博士解釋道：“GBM腫瘤細胞會延伸超長的管狀細胞膜突起，這些突起會以掃描模式侵入大腦以定居，並與功能強大的通訊多細胞網絡互連，保護腫瘤細胞免遭放療和化療殺傷。顯然，這是通過改善這些網絡中支持細胞彈性的穩態來實現的。更糟糕的是，該網絡能夠檢測到自身受損情況，最終以高度協調的方式對其進行修復，這顯然也是外科手術切除後局部復發的原因。”
利用這種網絡效應，GBM腫瘤細胞逃避著任何殺死它們的企圖，不過，這也給了Divide & Conquer一個啟示：如果“切斷”腫瘤細胞網絡，阻斷物質的運輸和細胞之間的交流，就有可能給這些腫瘤細胞來個“釜底抽薪”。事實上，這裡有先例可循：一種名為少突神經膠質瘤（oligodendroglioma）的腦瘤，由於特殊的基因改變（1p/19q共缺失）導致其腫瘤細胞缺乏形成抗性網絡的能力，令人欣喜的是，這種膠質瘤是可以治癒的——在接受放化療後，大多數患者幾十年都沒有復發。
”切斷“腫瘤細胞網絡
接下來，Divide & Conquer開發了一種腫瘤細胞連接的體外模型，它很好地反映了在患者和小鼠體內看到的解剖學和功能網絡，並使用這個系統來篩選抑制連接腫瘤細胞的膜管延長的藥物。
Winkler博士表示，他們在研究中發現，PKC通路是腫瘤細胞網絡連接的主要調控因子，並確定了以該通路為靶點的先導化合物，並且——重要的是——在毒性可接受的範疇內，可以應用在小鼠身上。目前，Divide & Conquer正在用經優化的小鼠模型測試所有的先導化合物，以便在微觀水平上研究腫瘤細胞的分離，並利用體內顯微鏡、MRI和生存研究來研究抗腫瘤效應。除了PKC通路，該公司亦在尋找針對細胞連通性主要調節因子的其他藥物，其中一些因子是在（神經）發育過程中用於使細胞相互連接以形成功能合胞體。
Winkler博士充滿自信地表示，如果一切按計劃進行，找到某種候選藥物並不是太困難，並可在一年內投入臨床試驗。他同時表示，聯合療法固然是備選方案之一，但更多的藥物通常意味著更大的毒性、更復雜的相互作用，不過，如果能找出候選藥物的真正協同作用機制，這可能也是一種策略。
尾聲
詩人顧城說，黑夜給了我黑色的眼睛，而我卻用它來尋找光明。征服GBM，無疑是一場艱苦卓絕的戰役，但因為Divide & Conquer和它的同伴們的努力，我們有理由相信，在和GBM的“鬥智鬥勇”中，人類將是最終的贏家。
參考資料：
[1]Divide & Conquer Seeks to Disrupt Cell Communication in New Therapeutic Approach to Glioblastoma. Retrieved November 5, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/divide-conquer-seeks-to-disrupt-cell-communication-in-new-therapeutic-approach-to-glioblastoma/
[2] Neurons promote growth of brain tumor cells. Retrieved September 20, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-09-neurons-growth-brain-tumor-cells.html
[3] Woman, 29, chooses to end her life Nov. 1, after husband’s birthday. Retrieved October 7, 2014, from https://fox13now.com/2014/10/07/woman-29-chooses-to-die-two-days-after-husbands-birthday/
[4] Varun Venkataramani et al.,（2019）, Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression, Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1564-x
[5] Matthias Osswald et al., （2015）, Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network, Nature, DOI: 10.1038/nature16071
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