概述

僵人綜合徵（SPS，Stiff-person syndrome）由 Moersch 和 Woltman於1956年首次提出，是臨床上較為罕見的進行性自身免疫疾病，其主要特徵是慢性波動的進行性軀幹和肢體強直，以及肌肉痙攣疼痛，導致行走困難、形態似錫士兵，易摔倒。根據國外流行病學調查資料，在一般人群中SPS的年發病率約為（1-2）/100萬，女性發病率為男性的2~3倍，大多數發病年齡在20-50歲，老人和兒童也會患病，兒童一般發病年齡<3 歲,多見於嬰兒期。近幾年，由於病因學、檢查手段、治療方案等更進一步地理解，該疾病的致殘情況已經大大得到改善。

發病機制

SPS的形成過程往往是一個緩慢進展的過程，多是數月或數年才發病，也有患者在數週內快速發展甚至死亡。1988年，Solimena等人在SPS的發病機制上取得了突破，他們通過抗穀氨酸脫羧酶（GAD）的自身抗體發現了SPS和糖尿病（DM）之間的自身免疫聯繫，中樞神經系統和胰島中都存在GAD抗體。後續的一些列報道對SPS的認知從一種以表型為基礎的持續緊張性肌肉收縮的特發性疾病，轉變為以臨床核心特徵、廣泛發病的自身免疫性疾病。經典型僵人綜合徵抗GAD抗體陽性率（60%-80%）；亦可合併其他自身免疫性疾病如甲狀腺疾病、I型糖尿病等，以及惡性貧血或腫瘤如肺癌等。

目前認為，僵人綜合徵患者的肌肉僵硬是持續性運動單位電位所引起的，這是由於脊髓Y-氨基丁酸能神經元損害使其運動皮質興奮性增高，興奮性衝動傳導頻繁，從而導致抑制性和興奮性皮質迴路失衡。因此，儘管在靜息態下，患者軀幹和四肢近端肌肉仍可持續發放運動單位電位，或於聲音、光線、觸碰或情緒激動等刺激下出現肌陣攣等過度反應，肌電圖可見主動肌與拮抗肌同時持續收縮。

臨床表現及分型

臨床表現

SPS以軀體中軸部位的肌肉進行性波動性僵硬伴陣發性痙攣為特徵。受累肌肉常在白天波動，睡眠時減少或減弱。持續的肌肉收縮會導致肌肉肥大和姿勢異常，如腰椎前凸和活動範圍受限。肌肉力量通常被保留下來，患者未覺異常。臨床表現通常始於軀幹的肌肉，然後蔓延到近端、最後到肢體遠端肌肉。且下肢比上肢更易受影響，近側肢體更嚴重。遠端肢體和麵部的肌肉通常會持續到疾病晚期。痙攣最初是陣發性發作，頻率、強度和持續時間上有所不同，但隨著疾病的發展可以持續發作。SPS患者對刺激

併發症主要有：骨折和關節脫位、嚴重的自主神經紊亂和肌肉痙攣性疼痛、摔倒、飲食失衡、恐懼症、創傷後壓力症、低氧血癥性呼吸衰竭、咽部肌肉痙攣導致食管阻塞等。

臨床分型

根據臨床表現，僵人綜合徵可分為經典型和變異型，變異型包括副腫瘤性僵人綜合徵.伴強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎（PERM）以及局灶節段性、抽動性僵人綜合徵和僵人疊加綜合徵。

1. 典型SPS

早期常表現為軀幹肌群出現僵硬感和不適,但尚未影響日常生活,此外出現焦慮、恐懼等精神症狀。隨著病情進展,僵硬、疼痛、僵直姿勢及全身不適可逐漸出現。在應激狀態下可加重症狀，睡眠僵硬症狀得到緩解。噪聲等刺激是患者發生痙攣的誘因，由於缺乏應激性反應，表現為獨特的跌倒方式，如木頭樣、雕像樣跌倒。中期常表現為近端肢體受累受驚狀態下肢體可出現嚴重痛性痙攣，緩解遲緩，遠端亦可受累。此時患者生活質量嚴重下降，常伴有抑鬱症狀。晚期常表現為幾乎所有肌群嚴重受累，但不出現牙關緊閉，通常簡單的日常生活亦明顯受限。此時患者疼痛症狀顯著，常需依賴止痛藥物。據報道，SPS患者可出現眼球活動受限，如掃視不良、不良共軛凝視及核上性眼肌麻痺等。該類患者查體常發現肌肉觸診呈木板樣，伴肌張力增高、語調增強，感覺一般不受累。

2. 變異性SPS

據報道，目前存在多種變異性SPS。

➤ 僵肢綜合徵（stiff limb syndrome，SLS）：表現為一側肢體肌肉僵硬或強直，但脊柱可正常，糖尿病常伴隨，該型認為是局部型SPS。

➤ 嬰兒僵人綜合徵（stiff baby syndrome）：突出症狀為角弓反張，且應激時更易發作，遠端肌肉受累常較成人明顯。易誤診為破傷風、過度驚嚇症等，需通過檢測GADAb 陽性得以確診。

➤ SPS 小腦綜合徵：表現為眼球運動障礙與僵硬、痙攣同時併發，共濟失調、構音障礙等，該類患者核磁檢查正常，據報道與副腫瘤綜合徵無關。

➤ 類腫瘤性SPS：調查研究顯示，該類型所佔比例不到10%，且與GADAb、Gephyrin 抗體和Ri 抗體具有相關性。該類患者頸部和上肢僵硬表現更突出。對於該型仍需進一步研究。

➤ 進展性腦脊髓炎伴僵直型（progressive encephalomyelitis with rigidity andmyoclonus，PERM）：急性起病，延髓受累症狀多見，隨著病情逐漸進展依次出現肢端和軀幹症狀。該型患者通常在僵直症狀出現數周至數月內死亡，預後極差。據學者們研究該型特徵性抗體為甘氨酸α1（antiGlyR）抗體，但部分患者同時伴隨GADAb 陽性，伴隨腫瘤病例約20%，約25% 患者累及呼吸肌等需通過呼吸機輔助呼吸，死亡率高達40%。

➤ Amphiphysin抗體陽性SPS和Gephyrin抗體陽性SPS：可能均屬副腫瘤綜合徵表現，不同的是前者與乳腺癌相關，後者與縱隔腫瘤相關。前者上肢累及顯著，後者特徵性表現仍有待臨床進一步探索。

診斷及鑑別診斷

診斷標準

據 Baizabal-Carvallo 和 Jankovic 於2015年公佈的標準，分為主要標準和次要標準。

注：SPS 的最終診斷還需除外椎體及椎體外系疾病；儘管 SPS 診斷要求抗-GAD65 抗體陽性，但實際上，約 40% 患者抗體為陰性。

部分的 SPS 患者可能同時伴有腫瘤疾病（即類腫瘤性 SPS，佔所有 SPS 的不足 10%），尤其是 GAD65 抗體陽性的 SPS 患者，因此針對這部分患者需要篩查腫瘤性疾病的抗體（如 AMPH，甘氨酸受體，GABA-A 受體等）。

鑑別診斷

僵人綜合徵早期診斷較為困難，應注意與以下疾病相鑑別。

SPS治療的主要重點是緩解患者的臨床症狀，改善生活質量。由於該疾病比較罕見，因此治療的臨床療效一直受限，SPS的治療方法包括一線藥物苯二氮平類藥物和巴氯芬，其次是IVIG、血漿置換、免疫調節劑和利妥昔單抗。IVIG和血漿置換在難治性病例中可單獨使用或聯合使用。皮質激素用於單藥治療或與其他SPS藥物聯合使用。然而它們的療效並不是由臨床試驗得出的。

癌症所致的副腫瘤性僵人綜合徵僅四肢僵硬，這種情況僅佔SPS病例總數的5%。經典的SPS患者對藥物反應良好，但是大約10%的患者由於反覆痙攣或突然停藥造成自主神經功能障礙，最終導致突然死亡。

注：更大劑量也有報道。

小結

僵人綜合徵是一種罕見的中樞神經紊亂疾病，女性發病率高於男性，以軀體中軸部位的肌肉進行性波動性僵硬伴陣發性痙攣為主要特徵，需要與其他疾病相鑑別。由於該病的罕見性，治療和預後還需進一步研究。

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