翻譯審稿：寧永忠（清華大學附屬垂楊柳醫院）
文獻來源：Hongzhou Lu. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV) [J].BioScience Trends Advance Publication. 2020.1.27
摘 要
截至2020年1月22日，我國25個省、區、市共報告2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）571例。目前，還沒有針對人和動物冠狀病毒的疫苗或抗病毒藥物。因此，儘快確定藥物治療方案對於應對2019-nCoV疫情至關重要。三種一般性方法，包括使用現有廣譜抗病毒藥物，使用標準分析，篩選含有許多現有化合物或數據庫的化學文庫，以及基於基因組和對個體冠狀病毒的生物物理理解來重新開發新的特異性藥物，用於發現人類冠狀病毒病原體的潛在抗病毒治療。洛匹那韋/利托那韋、核苷類似物、神經氨酸酶抑制劑、雷德西韋（Remdesivir）、肽EK1、阿比多爾、RNA合成抑制劑（如TDF、3TC）、抗炎藥（如激素和其他分子）、中藥舒風解毒膠囊、連花清瘟膠囊等，可能是2019-nCoV的藥物治療選擇。然而，這些藥物對2019nCoV的有效性和安全性仍需臨床實驗進一步證實。
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截至2020年1月22日，我國25個省、區、市共報告2019例新型冠狀病毒（2019-nCoV）571例（1）。其中重症95例，死亡17例（均來自湖北省）。世衛組織感染病模型合作中心（WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling）估計截至2020年1月18日（任何病例的最後報告發病日期the last reported onset date of any case），武漢市共有4000例2019-nCoV（變化範圍：1000-9700）出現症狀（2）。儘快確定藥物治療方案對應對2019-nCoV疫情至關重要（3）。
目前，還沒有人和動物冠狀病毒（CoV）的疫苗和抗病毒治療。由於其在病毒-細胞-受體相互作用中的關鍵作用，棘突糖蛋白（spike glycoprotein）的表面結構對抗病毒藥物的開發尤為重要。治療這種嚴重流感仍然面臨多重挑戰。有幾種通用的方法可以用來發現一種潛在的治療人類冠狀病毒病原體的抗病毒治療。
第一種方法
是通過使用標準的實驗來測試現有的廣譜抗病毒藥物，該標準已用於治療其他病毒感染（4）。這些方法可以測量這些藥物對活細胞和/或假冠狀病毒（pseudocoronaviruses）的細胞病變、病毒產生和空斑（plaque）形成的影響。使用該方法鑑定的藥物包括干擾素I（IFN-α、β、κ、λ、ε等）和干擾素II（IFN-γ等）。這些藥物具有明顯的優勢，已知的藥動學和藥效學特性，副作用和藥物方案。但是，它們沒有特異性的抗冠狀病毒作用，並可能引起嚴重的不良反應。
第二種方法
涉及篩選含有許多現有化合物或數據庫的化學庫，包括關於在不同細胞系中轉錄特性的信息（5）。該方法能快速、高通量地篩選出許多易得的化合物，並通過抗病毒試驗對其進行進一步評價。在這些藥物再利用項目中，已經發現了多種藥物，包括許多具有重要生理和/或免疫作用的藥物，如影響神經遞質調節、雌激素受體、激酶信號轉導、脂質或固醇代謝、蛋白質加工和DNA合成或修復。
第三種方法
是重新開發基於單個冠狀病毒基因組和生物物理知識（biophysical understanding）的新特異性藥物（6）。示例包括siRNA分子或靶向病毒複製週期中涉及的特定病毒酶的抑制劑、mAb靶向宿主受體、宿主細胞蛋白酶抑制劑、宿主細胞內吞病毒抑制劑、人源或人源化mAb靶向S1 RBD和抗病毒肽靶向S2。儘管這些藥物大多在體外和/或體內具有抗冠狀病毒活性，但它們的藥代動力學和藥效學特性以及副作用特性尚未在動物和人體試驗中進行評估。此外，這些藥物的開發可以使藥物成為臨床上有用的治療選擇，但通常需要幾年時間才能為患者提供可靠的治療。這種方法的主要缺點是，雖然許多已鑑定的藥物在體外表現出抗冠狀病毒活性，但大多數藥物在臨床上並不有用，因為它們與免疫抑制有關，或具有抗冠狀病毒致死（EC50）的價值，這明顯高於治療劑量下可達到的最高血清濃度（Cmax）。
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總的來說，這三種藥物發現方法通常在冠狀病毒爆發期間一起使用，大致可以分為基於病毒和基於宿主的治療選擇候選藥物化合物。
對於目前的新型冠狀病毒，根據指南（7），干擾素-α（500萬U bid inh）和洛匹那韋/利托那韋（400mg/100mg bid po）被推薦作為抗病毒治療。干擾素-α是一種廣譜抗病毒藥物，可用於治療乙肝病毒。洛匹那韋是一種治療HIV感染的蛋白酶抑制劑，以利托那韋為促進劑。洛匹那韋和/或利托那韋在體外具有抗冠狀病毒活性。在嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）治療中，香港學者發現，與利巴韋林相比，洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林治療的患者急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）或死亡的風險較低（8）。
此外，核苷類似物可能具有多種作用機制，包括致死突變、特異性或非特異性鏈終止以及抑制核苷酸生物合成（9）。以Fabiravir和利巴韋林為代表的核苷類似物，聯合應用Fabiravir和奧司他韋治療重症流感優於單獨應用奧司他韋（10）。
此外，雷德西韋（Remdesivir）可能是治療2019-nCoV的最佳藥物。動物實驗表明，與對照組相比，雷德西韋（Remdesivir）能有效降低中東呼吸綜合徵MERS-CoV感染小鼠的病毒滴度，改善肺組織損傷，其療效優於洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素-β（11）治療組。該藥物已完成治療埃博拉病毒感染的第三階段臨床試驗，以及人體的藥代動力學和安全性具有相對完整的數據（12）。然而，Remdesivir治療2019-nCoV感染的療效和安全性仍需臨床研究進一步證實。
神經氨酸酶抑制劑（NAIs）如口服用奧司他韋、吸入用扎那米韋和靜脈滴注用帕拉米韋被推薦為流感的抗病毒治療（13）。口服奧司他韋已廣泛應用於中國醫院中確診2019-nCoV或疑似病例。病人的主要任務是在發病後儘快啟動抗病毒藥物治療。研究表明，神經氨酸酶抑制劑作為MERS-CoV感染的經驗性治療是有效的（14），然而，沒有確切的證據表明奧司他韋對2019-nCoV的治療是有效的。
目前，一些其他類型的藥物在體外已被發現有效，如融合肽（EK1）（15）、阿比多爾（16）、RNA合成抑制劑（如TDF、3TC）抗炎藥（如激素和其他分子）等；此外，中藥如舒風解毒膠囊、連花清瘟膠囊等，在預防和治療甲型H1N1流感等新的呼吸道感染病方面也發揮了作用（17、18）。然而，這些藥物在2019-nCoV的療效和安全性還需要臨床實驗進一步證實。
一般來說，2019-nCoV沒有特定的抗病毒藥物或疫苗。所有的藥物選擇都來自以前治療SARS、MERS或其他新型流感病毒的經驗。積極的對症支持仍然是治療的關鍵。以上藥物將有幫助，療效有待進一步證實。
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