誰為中國帶來了青黴素|大象公會

二戰時期的美國神藥,其製備技術被美國人播撒到了全世界,包括中國。

文|周小康

電影《陳毅市長》中,青黴素是被美帝國主義壟斷的神藥,黑暗落後的舊中國無法生產,國民黨政府不發展民族工業、不支持科學研究,人民只能高價購買洋藥救命。

許多抗日劇中對此都有驗證,《亮劍》中李雲龍負重傷後,需要上級領導專門派人送去一盒珍貴的「盤尼西林」(青黴素的商品名)才得以倖免。其他想象力更豐富的影視作品裡,青黴素更是要花費大量黃金購買、甚至通過特工行動奪取的神物。

谁为中国带来了青霉素|大象公会

· 2008年電影《盤尼西林1944》中,抗戰敵我雙方為了爭奪兩箱青黴素展開激烈較量,造成大量傷亡

事實上,中國即使在抗戰時期也並非青黴素荒漠,美國更是早在1949年以前就通過各種渠道,向中國提供了青黴素的製備技術。

與傳說中美國「漫天要價」,堅持由美方人員操作進口美國設備的嘴臉截然相反,當時的美國既為中國捐贈過青黴素的生產設備,也培養和輸出了中國最早的一代青黴素專家,提供了他們工作必需的資料和菌株。

戰場上的盤尼西林

二戰的大部分時間裡,無論國共、日本還是其他任何軍隊,都不可能搞到青黴素,因為這種新藥直到1943年才真正走出實驗室。

雖然1928年英國科學家亞歷山大·弗萊明就發現了青黴素,但直到1940年,錢恩、佛洛裡、哈特利組成的牛津小組實驗室提取了青黴素結晶,才累積出足夠劑量用於臨床試驗。

他們的相關研究成果,於1940年發表在國際權威醫學雜誌《柳葉刀》上。

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由於牛津大學無法提供經費,且在專利問題上與研究者有分歧,佛洛裡和哈特利於1941年7月前往美國,尋求政府支持,很快對接到了美國農業部的北方研究實驗室。

掌握了青黴素基礎技術的美國政府,篩選出三家企業,準備規模化生產青黴素。它們都是今天的製藥巨頭:輝瑞、默沙東、施貴寶。

1943年3月1日,輝瑞建成全世界第一座青黴素規模化工廠,擁有14個7500加侖大型發酵罐,產量每月4500萬單位,是原定預期產量的5倍以上。

作為盟國,中國也開始收到美國援助的盤尼西林。由於包括香港在內的沿海口岸已盡數喪失,這些物資只剩下駝峰航線一條通路。

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· 當時的青黴素工藝並不完善,成品為黃色無定形粉末,需要冷藏儲存,即使美軍也不可能實現「每個士兵揹包裡都有一份青黴素」

戰爭時期,青黴素需求巨大,僅援華就要每月4億單位,幾乎是輝瑞首個工廠產量的10倍。為了保證供應,美國政府與輝瑞協商,將其研發的深罐發酵工藝包授權給其他19家藥企使用。

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抗戰末期,國共雙方也都各自搞了一些土法盤尼西林,源頭都來自美國的培養和協助。

國民黨方面,「中國青黴素之父」、威斯康辛大學博士樊慶笙,帶回了美國醫藥援華會(ABMAC)提供的血庫(包括血庫設備凍乾血漿製備技術),以及三支極其珍貴的菌種,其中第三支由威斯康辛大學捐贈。

在昆明,樊慶笙等人1944年9月5日在舊皮鞋上獲得了帚狀黴菌,通過液麵培養法,研製出了中國第一批5萬單位/瓶的青黴素。

他們當時服務的中央防疫處(「中防處」),是中國第一個國家衛生防疫機構,也是今天北京生物研究所和天壇生物公司的前身。

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· 1945年9月2日,中防處昆明大樓前全體職員慶祝同盟國勝利大會合影

延安領導青黴素生產的,則是長期在晉察冀工作、白求恩犧牲後擔任衛生顧問的傅萊醫生(Richard Frey),他被稱為「奧地利白求恩」。

1944年夏,傅萊醫生以救濟中國總會(UCR)晉察冀代表的身份,通過美國援華委員會(CAC)的幫助,於次年初從英美索取到了青黴菌菌種和相關研究資料,並制定出研製計劃。

土法生產初制青黴素的小作坊,設在了延安城東柳樹店中國醫大內,失敗50多次後終獲成功。

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· 延安時期的中國醫大

這些土製青黴素產量極低,昆明每週產量僅50萬單位,大概有10瓶,到抗戰結束不過百來瓶,延安產量大概更不足道。

真正開始探索工業生產青黴素的,是抗戰勝利後的國民政府。

天壇旁邊的青黴素製造室

戰爭結束後,中防處回遷北京,於1947年元旦在天壇附近建成了青黴素製造室。

「天壇廠」的發酵、提煉以及冷凍、真空乾燥等設備均來自美國醫藥助華會的捐贈,是中國當時僅有的抗生素生產場所,相當於一個示範廠或中試車間。

除了規模有限,製造室的主要問題是生產的青黴素效價太低,只有100單位/毫升。此外,發酵用的培養基是一種專用的玉米浸出液(製備澱粉和葡萄糖的副產品),國內無法生產,只能依靠美國進口。

留美的童村博士,於1948年1月試驗成功用棉籽粕替代美國進口用品,發酵效價大幅提升。製造室又在培養基中加入苯乙酸,產量進一步提高,效價最終達到750單位/毫升,可週產10萬單位/瓶的青黴素500-1000瓶不等。青黴素製造室還擴大幹燥箱,啟用自動分裝器,加裝了更大的冷藏室。

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· 童村畢業於約翰·霍普金斯大學,後師從北方研究實驗室與牛津小組直接對接的羅伯特·科希爾,學術路線完全嫡傳,是《陳毅市長》中老化學家的原型之一。左一為童村

1948年,中防處生產了11338瓶20萬單位/瓶青黴素,達到了戰時昆明產量的約100倍,共售出10143瓶,既補貼了研製經費,也惠及了病患。

像京津滬這樣的大城市,從此便有機會獲得實用化的國產青黴素,尤其是北京協和醫院。

天壇廠本來只是一個開始。

1945年,聯合國善後救濟總署決定為六個歐洲國家分別援建一座400億單位年產能的青黴素工廠。最終,除了蘇聯境內的烏克蘭和白俄羅斯,其他意大利、捷克斯洛伐克、波蘭、南斯拉夫四座工廠均建成。

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· 1943年11月,43個國家建立了聯合國善後救濟總署,美國是發起國、最大捐贈者及其不少宏大計劃的主導設計者

在滿目瘡痍的戰後歐洲,青黴素援建的意義十分重大。世界衛生組織開始籌建後,青黴素援建計劃被轉給了世衛臨時委員會,成了後者的天字一號工程。

中國也一度被納入了青黴素援建計劃。1947年,在天壇廠的投產儀式上,劉瑞恆博士宣佈了美國對華援助的青黴素三年生產計劃,而他擔任首席衛生官的行政院善後救濟總署正是對口於聯合國善後救濟署。

與歐洲各國的援建廠相比,天壇廠的投資和規模要小得多,美國醫藥援華會提供的設備僅1.6萬美元,而援助前者的工廠單個要投資25萬美元。

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按照計劃,下一個規模更大的青黴素工廠,將興建在工業基礎更好的上海。1948年4月,童村調往上海,出任政府善後事業保管委員會青黴素實驗組兼任組長。

中防處的青黴素研製工作,則暫由馬譽澂主持,他於1948年8月受到國民政府衛生部派遣,前往加拿大多倫多衛生學院進修青黴素製造;次年春,他通過該院院長引薦,前往康諾醫學研究所附屬青黴素廠實習4個月。1949年夏,他又去美國進行3個月的青黴素生產考察。

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· 1947年秋冬,馬譽澂(左)和童村正在做青黴素提煉工藝的試驗

其中,加拿大的多倫多大學和康諾研究所,都是美國援助東歐青黴素標準工廠的設計單位,馬譽澂的行程顯然是為中國引進相同的工廠做準備。

之所以要通過加拿大,除了青黴素工廠的大部分設備本來就產自加拿大,也是因為戰爭已經結束,美國政府強制企業授權的戰時安排已經難以為繼。因此,美國採取曲線方案,向加拿大提供青黴素生產授權,並通過該國援建海外青黴素工廠,以避免政府和本國私人企業的利益衝突。

不過,等到馬譽澂1949年8月回國的時候,中國的政權更迭已完成大半,北京、上海、南京都不再屬於他原先服務的政府了。

美國 · 加拿大 · 捷克 · 中國

馬譽澂赴北美進修考察時,青黴素的生產技術早已經歷了迭代和飛躍。

早在1944年上半年,加州埃默裡維爾「謝爾發展實驗室」就利用沙氏離心機分離青黴素發酵液,回收效率從75%提高至85%。

1945年,芝加哥的化學工程師沃爾特·波得彼爾尼亞克利用自己的波氏逆流萃取器,進一步將青黴素發酵液回收效率提高至98%。更重要的是,這為提取臨床所需的有效組分維生素G創造了條件,生產白色、結晶的青黴素也變得更為容易。

馬譽澂在美國有沒有看到波氏逆流萃取器不得而知,但他肯定看到了青黴素結晶製備工藝,這是天壇廠不具備的。

參觀之後,他提出了從青黴素原始提取液中直接製取結晶的新工藝思路,並建議用醋酸鹽作結晶劑。

1949年8月,馬譽澂回到北京中央生物製品研究所(即原來的中防處和天壇廠),作為《陳毅市長》老化學家的原型之一,在新政權下主持青黴素研製工作。

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· 馬譽澂等研製的青黴素鉀鹽晶體照片

1950年初,馬譽澂在研究所工廠內進行了中試放大,生產出了中國第一批結晶青黴素鉀針劑。

1952年8月,馬譽澂奉調華東工業部上海醫藥器械製造公司藥品三廠,任研究室副主任,與先前來此工作的童村會合,參與創辦中國第一家抗生素專業生產廠——國營上海第三製藥廠。

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· 1953年5月,上藥三廠正式投產,從此成為中國抗生素工業的領軍企業,1980年代更名為先鋒藥業

除了工藝包、生產裝置、技術人員,上藥三廠在其他關鍵方面也不乏北美嫡傳,如其研究使用的W49-133無色青黴菌菌株,便是張為申博士從威斯康辛大學帶回的。

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· 張為申還用白玉米麵加少量乳糖,部分替代了原料中的進口乳糖。發酵時間因此延長後,他又通過補充無機鹽和增大通氣量等措施,對發酵時間予以控制

從援華委員會和醫藥助華會,到威斯康辛大學和北方研究實驗室的菌株和工藝,再到美國倡議建立的聯合國善後救濟署,中國的抗生素工業在美國或直接或間接的帶動下孕育而生,實現了艱難的起步。

不過,上藥三廠初期的生產工藝畢竟落後,其生產的青黴素一直有較嚴重的質量問題,尤其是結晶顆粒大,即使細緻研磨,注射時還是容易堵塞針頭。

直到1956年,在捷克斯洛伐克的援助下,上藥三廠才完全掌握了青黴素的微顆粒結晶技術。

為什麼是捷克斯洛伐克,而不是更直系親近的老大哥蘇聯?

因為,捷克斯洛伐克雖然沒有當時最先進的波氏逆流萃取器,但是有沙氏離心機,仍然是出自美國捐贈的加拿大改版青黴素工藝包。


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