看不見的戰爭(上篇)：細菌

看不見的戰爭(上篇):細菌

2020年的庚子鼠年，新型冠狀病毒這個小的不知道在哪裡的東西卻讓我們很多人經歷了有生以來最恐懼最勇敢，最頹廢最忙碌，最漫長最短暫，最孤獨最熱鬧的春節假期。對大多數的我們來說，與這種東西的對決是一生從未有過的對決，因為每一個個體都可能是導致歷史轉向的那根稻草。在我為奮戰在一線醫務工作者的努力而感動欽佩時，在我為保障口罩，蔬菜，米麵油這些基本必需品供應工作而感激時。我想我能夠做的就是靜下心來，看看導致這場戰爭的罪魁禍首到底是個什麼東西，對於大多數普通人，是不是有可能在不大專門或不需要很多知識而又不完全在很膚淺的層面上，在理解讚歎科學的成就和我們生命的奇蹟，保護好自己，永遠記住並遠離這種東西。

細胞生物

首先你必須把這次疫情的罪魁禍首看作一種生物，有生命的物體，所以並不是所有的生命都值得尊重。我們的對手有兩個特點，一個是小，另外一個就是壞。在地球上存在的約1000萬種生物體中，宏觀上分為兩大類，一類是細胞型生物，一類就是非細胞型生物。細胞生物又分為以單細胞或少量細胞組成的微生物，以動植物為代表的多細胞生物和另一類非常奇特的，可以是單細胞也可以是多細胞的真菌。然而關於生物細胞的定義並沒有統一說法。

細胞這個說法最早來自英國物理學家羅伯特·胡克(Robert Hooke，1635-1703)，有“倫敦的達芬奇”之稱的胡克在1665年通過自己發明的顯微鏡觀察軟木塞的薄切片，他發現一格一格的小空間，類似教士們所住的單人房間，就以英文的cell命名，這是人類第一次觀察到細胞這種東西。然而胡克觀察到的並不是具有生命的細胞，而是已經死亡的植物細胞壁形成的隔間。但是他的著作《顯微術》一書卻激勵了遠在荷蘭的另一位匠人列文虎克。

羅伯特·胡克

胡克的顯微鏡

細胞壁

列文虎克必須感謝他的時代，那時的荷蘭正處於它的鼎盛時期，儘管並沒有受過多少正規教育，列文虎克依然找到了一份錢多事少離家近的工作，他可以把工餘的大量時間花在他從青少年時期就開始鍾愛的製作顯微鏡，並用顯微鏡觀察東西這兩個緊密相連的嗜好上面。憑藉者超出常人的仔細和耐心，他在家自制了當時世界上最好的顯微鏡，可以將細小的東西放大到兩三百倍。緊接著他將顯微鏡對準他手邊的一切東西，皮膚，雨水，蜜蜂，甲蟲，肉以及人以及狗和兔子的精子。在這些對象上，他發現了一個新世界，他把這些東西稱之為“微動物”世界。列文虎克簡直就是生物界的牛頓，對自己製作顯微鏡的方法秘不示人，惟恐別人掌握，很少與別人交流科學研究的結果。在他的朋友的勸說下，他才勉強的撰寫了一篇光看題目就覺得寒磣的文章《列文虎克用自制的顯微鏡，觀察皮膚、肉類以及蜜蜂和其他蟲類的若干記錄》，這篇文章卻使他這個鄉下佬迅速被吸納為皇家學會的會員。作為用放大透鏡看到細菌和原生動物的第一人，他對肉眼看不到的微小世界的細緻觀察、精確描述和眾多的驚人發現，使他當之無愧的成為微生物學的開拓者。

列文虎克

列文虎克的顯微鏡

列文虎克觀察到的微生物

列文虎克發現的活體細胞展現了生命非凡之處，單個細胞看起來就像一個“美味”的夾心麵包，它們可以通過多種奇特的組合形成(多)細胞生物，大多數可以使用肉眼看到的生物是多細胞生物，多細胞生物進化的頂端就是人類。想象一下，要是拿起一把鑷子，把細胞一個一個從你身上夾下來，你就會變成個超大的細胞堆，每一個細胞都有自己生命，它們的生命決定了你的生命。但要讓這些細胞再形成你就複雜多了，一些細胞必須連接起來某種組織，每個組織有特別的功能，例如保護作用的表皮、起感受作用的神經網絡以及起消化作用的胃皮等組織，多個組織還必須組合起來形成一種器官，例如人的肺這樣的器官，同時，多個器官也需要配合在一起來構成完成特定功能一個器官系統，比如由鼻、咽、喉、氣管、支氣管及肺共同組成的呼吸系統，此外還有消化系統，神經系統等等。最關鍵的是這些系統還必須完美配合，不能出一點亂子，才能使你成為你。最最神奇的這些所有的細胞竟然都是由你父母的一小點遺傳物質組成起的一個細胞分裂出來的！

細胞

組織-器官-系統-個體的層次

在構成你的這些系統中，由一類具有監視、防禦、調控的作用的器官和細胞構成的免疫系統是極其重要而又特殊的。免疫系統不僅需要識別和清除外來入侵的壞東西，而且還要識別和清除你體內那些已經發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分。大多數時候，免疫系統的作用幾乎不被察覺，它就是想讓你感覺正常。然而，一旦身體出現問題，為了使你能夠恢復正常，你身體的能量就會更多的分配給免疫系統，免疫系統的組成部分開始加班加點，此時你就會感到不舒服，這種不適的表現就是所謂的症狀：紅腫，無力，發燒，咳嗽等。遺憾的是這麼重要的免疫系統卻並不受人的思想控制，它是一種自然的，自發的，無意識甚至有些隨意的應激響應。這種免疫響應絕大多數在藥物的配合下能夠極大的縮短症狀持續的時間。然而免疫系統的自發性就是一把雙刃劍，它瘋狂工作會佔用大量資源，甚至會濫殺無辜，對自身器官或組織產生傷害。實際上，很多情況下，直接導致人類死亡的並不是外來物，而是自身的免疫系統。醫學科學的發展史可以看作是一部人類與自身免疫系統鬥爭的歷史。

免疫系統中的淋巴細胞

淋巴組織

細菌引起的疾病

1683年，列文虎克在一位從未刷過牙的老人的牙垢上發現了一種更小的單細胞生物。他發現“這些生物幾乎像小蛇一樣用優美的彎曲姿勢運動。”過了200多年以後，人們才搞清楚列文虎克發現的微生物是細菌。作為第一個發現細菌的人類，列文虎克不會想到，自己以褒揚的語氣讚歎的這種微生物竟然是我們免疫系統的最大的敵人之一。細菌是一大類特殊的單細胞生物，也是所有生物中數量最多的一類。據估計，其總數約有5×10^30個，大概是5個地球大小的籃子裝滿沙子的個數。細菌不僅量大，細菌的個體也非常小，目前已知最小的細菌只有0.2微米長，因此很多時候一種消滅細菌的方法就是用尺寸小於0.2微米的過濾器，嚴格來講並不是消滅而是過濾，我們大家接觸最多的應該是家用淨水器了。這麼小這麼多的細菌廣泛分佈於土壤和水中，或者與其他生物共生，僅人體內及表皮上的細菌總數約是人體細胞總數的十倍。在人類歷史上，對人類傷害最大的兩類細菌帶給我們最致命的兩個死神：鼠疫和霍亂。

鼠疫

作為人類有史以來所面對過的所有致命的傳染病，鼠疫當之無愧排行第一。歷史上總共發生了三次大規模的鼠疫，第一次鼠大流行於公元6世紀中期從埃及開始北上侵入整個歐洲，到8世紀早期近兩百年時間共造成1億人死亡。第二次的鼠疫最為著名，目前一個普遍的說法是由蒙古西征所致，草原惡劣的自然環境讓蒙古人的食性複雜，旱獺（土撥鼠）就是他們鍾愛的食物。十四世紀上半葉，蒙古軍人在襲擊黑海的一座港口城市卡法時，將患病者的屍體通過投石機發射到卡法城內，無意間開啟了人類細菌戰的先河。鼠疫病毒隨著商人，水手、貨物的流動從地中海沿線一路向北傳播，直至傳遍整個歐洲，這場瘟疫導致約一半的歐洲人，約2500萬人死亡。在當時由於無法確定這種病的病因，整個歐洲籠罩在巨大的恐慌之中。大量死亡導致的對臨終儀式的需求，逼得教會開始招募沒有受到過嚴格宗教訓練的人員補充牧師隊伍，“異端”思想層出不窮，這又為後來的文藝復興和宗教改革埋下伏筆。第三次鼠疫大流行起源於1855年的雲南，並在隨後的數十年裡逐漸擴散到整個中國南方，最終在19世紀末經由香港的商船運輸擴散到全球。鼠疫席捲香港時，瑞士出生的法國細菌學家亞歷山德·耶爾辛(Alexandre Yersin)和日本細菌學家北里柴三郎各自分離出了這種疾病的致病因子－鼠疫桿菌（Yersinia pestis）。這種細菌一般寄生於野鼠身上，在大多數年份裡難有鼠疫爆發的機會，除非氣溫特別溫暖潮溼，植被大量生長，帶菌且超量繁殖的野鼠向外擴散，病菌經由野鼠身上的跳蚤散播到人和家鼠身上，最終家鼠與人，以及人與人之間傳播導致鼠疫爆發。在這個過程中，跳蚤扮演了決定性作用，鼠疫桿菌隨鼠血進入跳蚤的消化道，大量繁殖的細菌將影響跳蚤的消化系統，讓跳蚤產生了“永遠吃不飽”的飢餓感，瘋狂的跳蚤開始不顧一切的在人和周圍動物身上尋找食物，最要命的是

鼠疫桿菌的3D照片

鼠疫的傳播途徑

人類感染鼠疫後，會引發三類症狀，在感染早期，免疫系統的反應會以腺鼠疫(Bubonic Plague)症狀展現，主要表現為以淋巴腺腫大疼痛和發燒，此時是救治的最佳時間，你最多有50%的機會活下來，醫生能夠做的就是放血。外科醫生們認為得病人的血液放出來，人就會恢復健康，這種做法實際上就是降低免疫系統反應的一個笨辦法，但在當時已經是最先進的手術了。當鼠疫桿菌蔓延至肺部，則表現為胸痛、咳嗽，痰中帶血和呼吸困難為肺鼠疫(Pneumonic Plague )症，你開始不停的打噴嚏，咳嗽，鼠疫桿菌會隨著飛沫加倍的傳播出去，此時你活下來的機會不超過5%。16世紀的法國醫生Charles de Lorme（1584~1678），路易十三的御醫發明了帶著鳥嘴面具的防傳染套裝，這應該是防護服的鼻祖了。但是由於死亡仍在繼續，鳥嘴防護服竟然慢慢演變成帶有恐怖意味的一種藝術象徵（鳥人）。鼠疫發病5-6天后（如果還能撐到的話），侵入到血流的病毒將散佈全身，將變為以全身廣泛出血（皮下粘膜出血、鼻出血、便血、血尿一起來）為主的敗血型鼠疫，此時你生還的幾率為0。不僅如此，在你死後，病毒依然肆虐，你的屍體將呈現一種由於皮下出血導致的黑紫色，並讓所有幸存者對你印象深刻，他們給這個可怕的病起名“黑死病(The Black Plague)”。1947年法國作家加繆在他的成名作《鼠疫》中詳細的描寫了北非一個叫奧蘭的城市在突發鼠疫後所作的種種努力，在荒誕中奮起反抗，在絕望中堅持真理和正義的偉大的自由人道主義精神。《鼠疫》書中描述的情景幾乎就是今天疫情的翻版，我想這就是偉大文學作品的魅力。在鼠疫中，隔離成為唯一有效的手段，只是70多年前的非洲殖民小城都知道宣佈封城的“

鼠疫病人

穿著防護服的鼠疫醫生(鳥人)

霍亂

與鼠疫(黑死病)比起來，霍亂(cholera)的“戰績”算不上出類拔萃。霍亂髮源於公元4世紀的印度恆河三角洲地區，該地區素有“人類霍亂之鄉”的“美稱”。得霍亂的人，很快就開始無痛感的拉肚子，每天幾十次的拉，直到開始便水，同時開始嘔吐，幾乎就是那種噴射狀的吐水。體液的大量缺失使病人嚴重脫水，血液中的種電解質開始混亂，血壓下降，供血不足、缺氧昏迷直至死亡。由於印度大陸陸路封閉，與外界交往不便，霍亂向外傳播極為緩慢。18世紀末到19世紀初，英國殖民者的到來改變了一切。從1817年霍亂第一次大流行開始到1975年間的160多年時間裡，霍亂大流行了7次，共造成1500多萬人死亡，其中印度佔了近一半。在19世紀中葉，英國人將霍亂帶到了倫敦，當時大多數人並不知道這種病的病原是什麼，都認為霍亂是由“壞空氣”引發的，作為內科醫生的約翰·斯諾(John Snow)並不這麼認為，他創新性的將霍亂髮生的情況在地圖上標記出來，通過與當地居民的溝通，斯諾判斷出公共水泵是汙染源，他首次將連接疫情事件與地理信息的關聯，繪製死亡地圖，他的這項工作在公共衛生與健康地理學中有重大意義，並被視為流行病學的發端。

約翰·斯諾

最早的大數據地圖

繪製於霍亂流行期間的《死亡診所》

實際上，在接下來將要介紹的這個大人物出場之前，世界上沒有任何一個人知道那些與鼠疫，霍亂一樣可怕的包含炭疽，傷寒，結核等多種疾病引起的原因到底是什麼。我們這位大人物出生於1843年的德國，作為一名礦工的兒子，他卻從小熱愛生物學，這簡直是人類最大的幸運。這個熱愛生物的小傢伙名叫羅伯特·科赫，在從德國格丁根大學學醫畢業（獲醫學博士學位）後,在一個鄉村診所開始了他的炭疽病的研究（一種看起來就很可怕的病，得病的人會從皮膚開始，從外到內，逐步潰爛，你需要感謝我沒上圖）。他利用顯微鏡和一些簡陋的設備，花了三天的時間向人們公開表演實驗來證明炭疽桿菌是炭疽病的病因。這個論斷顛覆了當時認為認為所有細菌都是一個種的觀點。科赫斷定每種病都有一定的病原菌，從此以後醫生才開始真正跟微生物打交道。科赫成就非凡，有關科赫的統計資料已足以說明一切：世界上第一次發現了炭疽熱的病原細菌；第一次分離出傷寒桿菌；第一次分離出結核病細菌；第一次發現了鼠蚤傳播鼠疫的秘密；第一次發明了蒸汽殺菌法；第一次發明了預防炭疽病的接種方法；第一次發現了霍亂弧菌；第一次提出了霍亂預防法；第一次發明了利用顯微鏡為細菌照相的方法。

羅伯特·科赫

炭疽桿菌

霍亂弧菌

抗生素

在《左傳 宣公十二年》裡，(公元前597) 楚國討伐宋國，楚大夫申叔展和宋大夫還無社是兩個好基友。可是兩軍對壘，兩人之間進行了一段現在被稱之為信息隱藏（隱秘）通信的對白，申叔展向對方嚷道：“喂，有麥曲（在當時作為禦寒的藥物）嗎？”還無社沒有聽懂，大聲回道：“沒有”。申叔展於是再說：“河魚腹疾，奈何（魚腹部爛了，你怎麼辦）？還無社這才聽明白了，便說：“那麼請從枯井裡救吧！”第二天，申叔展果然在枯井中將還無社救出。由於魚腐爛是從腹中開始，現在成語河魚腹疾隱指人受涼腹瀉。這段典故證明了在2000多年前，我國古代就已經利用“曲”這種東西作為藥物治療拉肚子了，這個詞現在也是很多藥品名稱常用字。曲作為一種發酵過程的產物，經驗證明能夠治療一些疾病。但是這個原因，必須等到19世紀後半，由一些細菌學家為我們揭開真面目。

1874 年，英國醫學家羅伯茨（Roberts ）首次發現真菌的生長常常抑制細菌的生長的頡頏[xié háng]（相互抑制）作用。前面我們已經說過，真菌既不是動物，也不是植物，而是一類特殊生物，它既可以是單個或數個細胞組成的微生物，也可以是大至直徑達數米的大型多孔菌。很長時間以來，人們都將真菌更多的看成一類植物（比如金針菇，蘑菇，香菇），其實它們有著本質不同。這種生物一般作為分解者存在。有意思的是，無論我們人類在有生之年吃過多少種千奇百怪的東西，最終我們將被這些小的不能在小的真菌吃掉，除非你直接火化。羅伯茨還專門談到一種青黴真菌對細菌生長的影響，可惜的是在那時並沒有引起人們的注意。人們逐漸發現，

巴斯德

雞霍亂實驗實驗開啟了免疫學的大門

儘管取得了如此成績，有細菌導致的病症依然難以克服。英國微生物學家亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）在1921年11月的某一天患上了重感冒，面對他面前的一份新的黃色球菌(現在被稱為滕黃微球菌)時，他任性的取了一點鼻腔粘液（鼻涕），滴在固體培養基上。兩週後，弗萊明發現他的鼻涕竟然將黃色球菌融化了，難以想象科學家用鼻涕都能做出偉大的發現。隨後他們更發現，除了汗液和尿液以外，人體其他幾乎所有體液和分泌物中都含有一種“抗菌素”，他們將這種抗菌物質稱之為溶菌酶（能夠導致細胞壁破裂，內容物逸出而使細菌溶解，它們就像匕首一樣在細菌身上到處刺殺）。幸運的是，溶菌酶並不是弗萊明最偉大的發現，卻讓他養成一種實驗習慣。既便那些本不是為了觀察變異菌落所做的正常培養基，也在清洗之前，先在室溫下放置較長時間，做最後一次觀察。1928年，這種習慣為人類帶來了巨大的福音，弗萊明在一間簡陋的實驗室裡研究導致人體發熱的葡萄球菌。由於蓋子沒有蓋好，樓上一位研究青黴菌的學者的青黴菌飄到了球菌中。弗萊明驚訝地發現，青黴菌附近的葡萄球菌被溶解了。後來他經過多次實驗，發現這個現象可以重複，進而發現了葡萄球菌的剋星——青黴素。顯微鏡下的青黴菌是極美的，

青黴菌

青黴素（白色物質）

提純青黴素藥物(盤尼西林)

1940年，牛津大學的病理學家霍華德·弗洛裡(Howard Florey)和生物化學家恩斯特·錢恩(Ernst Chain)又重新做了實驗，證明了將青黴素能夠有效治療多種細菌感染而不傷害細菌的宿主，緊接著它們第一次大規模提純了青黴素，這項創舉挽救了第二次世界大戰中無數的傷員。1945年，三人共同獲得諾貝爾生理或醫學獎。實際上，提純得作用是如此重要，我國的屠呦呦也是因為發明了用於治療瘧疾的青蒿素的提純方法才獲得諾貝爾獎的。

弗萊明

弗洛裡

錢恩

青黴素的發現是人類向細菌開的第一槍，我們終於找到一種具有強大殺菌作用的藥物，結束了細菌傳染病幾乎無法治療的時代；從此出現了尋找抗菌素新藥的高潮，醫學化學的進步也使得人類進入了合成抗生素藥的新時代。那些我們普通（病）人所熟知的著名藥物如甲硝唑、阿莫西林、紅黴素、阿奇黴素,頭孢等都是都是類似青黴素的抗生素。一些抗生素會在起作用時產生一些物質導致酒精(乙醇)轉化為乙醛後不容易分解，從而導致乙醛中毒，這就是“頭孢配酒，說走就走”的根本原因。然而更可怕的是，細菌這種小生物由於其簡單的結構，具有極其強大的適應能力，它們不斷在改變自身，不斷地適應著人們各種抗生素的攻擊，當長期應用抗生素時，佔多數的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使細菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。另外抗生素在摧毀病原菌的同時，也會摧毀大量的益生菌，影響人體的免疫系統。

細菌對抗生素耐藥性

細菌對抗生素耐藥性

樂觀的看，目前在與細菌進行的這場看不見的戰爭中，我們藉助抗生素這種殺敵一千自損五百（不是八百）的工具，取得了暫時的勝利，我們必須感激人類歷史上那些與細菌作戰的患者和醫生們，他們的犧牲和努力才使人類歷史得以延續，對很多人而言，“分散在歷史長河中的幾億屍體無非是想象中的一縷青煙而已”，但那些逝去的人們並不是一串冰冷的數字，而是活生生的人，值得我們永遠銘記。不幸的是，在細菌的問題得到表面上的控制以後，人類對另一種依然看不見的微生物-病毒-來說，則幾乎束手無策......

http://cellcartoons.net/lymphocytes/

https://www.meritnation.com/maharashtra-class-11-science/biology/biology/study-of-animal-tissues/studymaterial/92_6_1110_5024_9162

https://ciiid.washington.edu/content/signaling-human-cell-transgenics

https://oncohemakey.com/yersinia-species-including-plague/

https://www.zhihu.com/question/24952084

https://scienceillustrated.com.au/blog/medicine/black-death-killer-identified-as-bacteria/

https://digital.wwnorton.com/ebooks/epub/microbio4/OEBPS/Chapter26-06.xhtml

http://www.environmentandsociety.org/arcadia/first-cholera-epidemic-st-petersburg

https://phys.org/news/2014-02-automated-technologies-effects-complicated.html

https://pt.wikipedia.org/wiki/Robert_Koch

https://microbeonline.com/vibrio-cholerae-laboratory-diagnosis-confirmation/

https://pixels.com/featured/4-bacillus-anthracis-dennis-kunkel-microscopyscience-photo-library.html

https://veteriankey.com/the-defense-of-the-body/

https://wellcomecollection.org/works/urujvbsw

https://kids.britannica.com/kids/assembly/view/222677

https://www.acne.org/the-dangers-and-ineffectiveness-of-antibiotics-for-acne.html

http://news.mit.edu/sites/mit.edu.newsoffice/files/images/2014/Genomic-Tape-Recorder.jpg

https://www.mentalfloss.com/article/545151/do-bacteria-have-bacteria

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