呂不韋以“仲父”身份輔佐嬴政，治理秦國，很有成效，秦國的國勢不斷增強。但呂不韋在處理與趙太后的關係上卻犯了個大錯誤，他推薦“大陰人”嫪毐取代自己陪伴趙太后，不料卻引狼入室，釀成大禍。
年輕的嬴政把呂不韋、趙太后、嫪毐的行為都看在眼裡，記在心上。 由於嬴政沒有親政，沒有實權，他只好把憤怒、仇視深深埋藏在心裡，等待時機成熟，他要進行報復，進行反擊。
嫪毐是一個極具政治野心之人，自從有太后的支持，在朝廷上為所欲為。眼看著嬴政親政的年齡就要到了，嫪毐想在嬴政親政之前，先下手為強，以武力奪取政權，對嬴政或取而代之，或使之成為傀儡。他利用在宮中出入自由的便利，培植私人勢力，拉攏死黨，糾集了一支力量，準備伺機發動政變。
呂不韋面對嫪毐的猖狂，心裡十分矛盾，論他的權力和手段，完全可以將嫪毐除掉。但是他猶豫了，他的私心太重了，他擔心嬴政親政後自己的地位不保。如果如果嫪毐叛亂成功，可以阻止嬴政親政，到那時，呂不韋再組織力量平定嫪毐，進而獨掌秦國大權也為時不晚。如果叛亂失敗，呂不韋可借嬴政之名，對嫪毐窮追猛打，清除其殘餘勢力，以鞏固自己的地位。
公元前238年，嬴政22歲，這年四月，嬴政離開咸陽，去雍城舉行加冠大典。而嫪毐利用偽造的秦王和太后的調兵令，組織了一支軍隊，向雍城進發。出城沒多久，就碰上了雍城開出的秦軍。一場大戰，叛軍抵擋不住，趕忙退回咸陽。嫪毐的叛軍是一群烏合之眾，武器裝備和秦軍無法相比，很快就被秦軍打敗。
這是秦嬴政親政後處理的第一件事，他果斷決定，堅決鎮壓，但沒有派呂不韋率兵前往，而派昌平君、昌文君兩位大臣，說明他不放心呂不韋，並開始冷落呂不韋。對嬴政而言，鎮壓嫪毐遠比處置呂不韋和母親容易容易得多。嫪毐不過是一個靠趙太后起家的政治暴發戶，一個市井無賴，他在秦國沒有根基。呂不韋則不是，他是秦國的三朝元老。
自嫪毐失敗後，呂不韋內心深處的恐懼感就日甚一日，開始收斂鋒芒，極力做出超脫的樣子，不再到處講話，出頭露面了。嬴政還下了一道命令：“令文信侯就國河南。”就國就是到所封的領地。可呂不韋雖然失勢，但前來拜訪、探望的各國使者賓客絡繹不絕。
嬴政忍無可忍，他感到必須對呂不韋採取最後的一招了。 秦王政十二年（公元前235年） 嬴政派人給呂不韋送了一封信。主要是兩個內容：第一，你呂不韋與秦國無功，不應該享受租稅食邑； 第二，你呂不韋與我無親，不該稱仲父。一個既無功又與我不沾親的人，跟我有何關係，趕快遠遠的離開這裡！
看了這封信，呂不韋終於感到了自己政治生涯結束，人生末路的到來，與其被嬴政逼迫、折磨而死，不如自己結束生命。不久他喝下毒酒自殺。曾經風光無限的秦國政壇巨星呂不韋就這樣結束了自己的一生。
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