吕不韦以“仲父”身份辅佐嬴政，治理秦国，很有成效，秦国的国势不断增强。但吕不韦在处理与赵太后的关系上却犯了个大错误，他推荐“大阴人”嫪毐取代自己陪伴赵太后，不料却引狼入室，酿成大祸。
年轻的嬴政把吕不韦、赵太后、嫪毐的行为都看在眼里，记在心上。 由于嬴政没有亲政，没有实权，他只好把愤怒、仇视深深埋藏在心里，等待时机成熟，他要进行报复，进行反击。
嫪毐是一个极具政治野心之人，自从有太后的支持，在朝廷上为所欲为。眼看着嬴政亲政的年龄就要到了，嫪毐想在嬴政亲政之前，先下手为强，以武力夺取政权，对嬴政或取而代之，或使之成为傀儡。他利用在宫中出入自由的便利，培植私人势力，拉拢死党，纠集了一支力量，准备伺机发动政变。
吕不韦面对嫪毐的猖狂，心里十分矛盾，论他的权力和手段，完全可以将嫪毐除掉。但是他犹豫了，他的私心太重了，他担心嬴政亲政后自己的地位不保。如果如果嫪毐叛乱成功，可以阻止嬴政亲政，到那时，吕不韦再组织力量平定嫪毐，进而独掌秦国大权也为时不晚。如果叛乱失败，吕不韦可借嬴政之名，对嫪毐穷追猛打，清除其残余势力，以巩固自己的地位。
公元前238年，嬴政22岁，这年四月，嬴政离开咸阳，去雍城举行加冠大典。而嫪毐利用伪造的秦王和太后的调兵令，组织了一支军队，向雍城进发。出城没多久，就碰上了雍城开出的秦军。一场大战，叛军抵挡不住，赶忙退回咸阳。嫪毐的叛军是一群乌合之众，武器装备和秦军无法相比，很快就被秦军打败。
这是秦嬴政亲政后处理的第一件事，他果断决定，坚决镇压，但没有派吕不韦率兵前往，而派昌平君、昌文君两位大臣，说明他不放心吕不韦，并开始冷落吕不韦。对嬴政而言，镇压嫪毐远比处置吕不韦和母亲容易容易得多。嫪毐不过是一个靠赵太后起家的政治暴发户，一个市井无赖，他在秦国没有根基。吕不韦则不是，他是秦国的三朝元老。
自嫪毐失败后，吕不韦内心深处的恐惧感就日甚一日，开始收敛锋芒，极力做出超脱的样子，不再到处讲话，出头露面了。嬴政还下了一道命令：“令文信侯就国河南。”就国就是到所封的领地。可吕不韦虽然失势，但前来拜访、探望的各国使者宾客络绎不绝。
嬴政忍无可忍，他感到必须对吕不韦采取最后的一招了。 秦王政十二年（公元前235年） 嬴政派人给吕不韦送了一封信。主要是两个内容：第一，你吕不韦与秦国无功，不应该享受租税食邑； 第二，你吕不韦与我无亲，不该称仲父。一个既无功又与我不沾亲的人，跟我有何关系，赶快远远的离开这里！
看了这封信，吕不韦终于感到了自己政治生涯结束，人生末路的到来，与其被嬴政逼迫、折磨而死，不如自己结束生命。不久他喝下毒酒自杀。曾经风光无限的秦国政坛巨星吕不韦就这样结束了自己的一生。
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