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導 讀
許多腫瘤患者對酪氨酸激酶抑制劑會產生耐藥性。因此，亟待找到一種新的蛋白質作為藥物靶標。丹麥研究人員有了新發現……
十多年以來，癌症這位“同學”已經從籍籍無名躍居全球死亡病因的前三甲。“進步”之大，我們還欠它一個“三好學生”獎。
曾經幸福感滿滿的北歐丹麥，是否依然自信？據丹麥癌症協會統計，每三個丹麥人中就有一個在生命的某個時刻患上癌症！
丹麥衛生部門對此憂心忡忡。該國現在正在普及個性化醫療。2016年，由政府牽頭，丹麥地區啟動了一項個性化醫療戰略。其主要部分是建立國家基因組中心。
近期，在哥本哈根大學諾和諾德基金會蛋白質研究中心，進行一項關於癌症的組學研究。研究人員採用質譜蛋白質組學技術，對在細胞內信號傳導中發揮關鍵作用的一些蛋白質進行了深入分析。
結果有太多的驚喜，發現了多達100個左右的藥物靶標！
1
讓人驚喜的Shp-2蛋白
這項發表在《細胞報告》上的研究，以老鼠的成纖維細胞為實驗對象。
研究人員關注的是那些發生於細胞內的蛋白質通訊和信號傳導過程。因為蛋白質信號傳導失控將導致腫瘤發生。通過了解這些信號發生的機制，科研人員就能針對性地找到能讓藥物起效的蛋白質。
老鼠的成纖維細胞細胞經過不同的生長激素處理後，利用質譜蛋白質組學技術和先進的數據分析，研究人員發現，
控制細胞內信息溝通的蛋白質，由酪氨酸激酶受體(RTK)啟動後，接著再抑制癌症發展。在鑑定了超過4萬個磷酸化位點之後，Shp-2蛋白引起了研究者的關注。研究人員發現，關鍵信號分子上有數百個磷酸酪氨酸（pTyr）位點是由RTK特異性調控。酪氨酸磷酸酶Shp-2是Pdgfr pTyr信號傳導的主要調節因子。使用變構Shp-2抑制劑，依賴pdgf的酪氨酸磷酸酯酶顯示全局調控能力，並可抑制細胞轉移。
研究小組的Jesper Velgaard Olsen教授認為，原因在於癌細胞中一條重要的細胞生長通路失活，它同時也是大家始終關注的靶向通路。
研究之初，工作人員只知道少數一些由Shp-2調控的蛋白。然而，利用質譜分析，研究人員發現了大約100個左右的潛在新目標。這既讓研究者驚喜意外，也發現事情要遠比之前考慮的要複雜地多。
研究者羅列出了數百個與shp -2相關的靶標和假定底物，包括伴pTyr、Gab1和Erk1/2增加的Rasa1與Cortactin，以及伴pTyr降低的Erk1/2等等。
Gfp-Gab1免疫熒光成像顯示了治療相關的細胞位點
現在，研究人員擬進一步研究這些蛋白質的作用及機制。博士後Tanveer Singh Batth說：“我們現在正在做的是一些後續的項目，專門研究白血病。白血病細胞的這些受體發生了突變，但是Shp-2可以調控它們。”
2
酪氨酸激酶抑制劑的新曙光
雖然磷酸酪氨酸(pTyr)在細胞內含量低，但參與調節眾多細胞信號傳導通路。酪氨酸激酶抑制劑常用於治療癌症。它可以阻斷細胞內的通路，抑制腫瘤生長。但是，許多病人對目前臨床上使用的抑制劑會產生耐藥性。因此，亟待找到一種新的蛋白質作為藥物靶標。
這個新發現能指導個性化藥物開發，可以針對患者的個人DNA或蛋白質表達譜進行預防性治療。
不過，目前的成果僅限於實驗室中。而且個性化用藥也有其侷限性。該藥僅適合於Shp-2調控的酪氨酸激酶受體突變病人，並不適合所有白血病患者。
3
四大靶標，誰主沉浮？
“靶標”對於藥企，就如同“地皮”之對開發商。現在基於作用機制的藥物發現越來越依靠靶標的確定，並藉此區分患者亞群。但辨別明確作用的靶標並不容易。
根據發表在ANALYSIS上的《A comprehensive map of molecular drug targets》文章分析，目前，四大靶標家族佔據了主導地位：G蛋白偶聯受體GPCRs（7TM1）、離子通道、蛋白激酶和核激素受體。
靶標與藥物之間並非郎情妾意，如糖皮質激素受體對應幾十個藥物，而寥寥幾個激酶抑制劑卻將眾多靶標攬入懷中。“花花公子”小分子化合物愛心氾濫，普遍具有較為複雜的藥理作用。從一而終的往往就是單克隆抗體。
按WHO的ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）系統，將FDA批准上市已明確靶標的藥物分類如下：
各治療領域的藥物總數達200種以上的有：神經系統（N，240）、腫瘤和免疫（L，209）、心血管（C，205）、抗感染（J，204），墊底的是殺蟲藥（P，39）。排名靠前的藥物，一看就是與影響人類健康的疾病息息相關。至於殺蟲藥，往往與經濟落後掛鉤，大概非洲需求量比較大。美國人家的藥櫃中，應該更多的是精神類和XXOO藥物吧。（小編美劇明顯是看多了）
四大靶標蛋白家族中，G蛋白偶聯受體最多，共有362個藥物；離子通道藥物次之有177個；核受體為161個；激酶藥物雖然只有71個，但是從2011-2015年獲批數量來看，有20個。儘管比不上批准的G蛋白偶聯受體24個，但剔除數量基數的影響，無疑此類藥物的進展最為迅速（柱狀圖上頂部橙色部分）。
4
任性的特朗普冷靜了
據《全球精準醫療行業發展前景預測與投資戰略規劃分析報告》數據顯示，2010年，全球精準醫療市場規模為335億美元，到2015年時已近600億美元，增勢強勁。未來預計全球精準醫療市場規模年複合增速將維持在15%以上，將是醫藥行業增速的3倍至4倍。我國同樣如此，2020年前，精準醫療將得以迅猛發展，年複合增速達到20%-25%。
減少無效用藥，提高診療效果，降低醫療支出，這是精準醫療帶給我們實實在在的好處。
2016年，奧巴馬為精準醫療站臺。2017年，“黑天鵝”逆襲，特朗普上線，懟天懟地懟空氣！早就看不慣奧巴馬，上任伊始，特朗普首拿前任醫改政策開刀。不過，之前曾被廣泛擔憂的“精準醫療”並未爛尾。國會最終以未來5～10年16億美元的支持力度，繼續推進精準醫療計劃的發展。此外，特朗普總統還竭力保留了一直以來持續推進精準醫療事業發展的弗朗西斯·柯林斯（Francis Colins）留任NIH的院長職位。
儘管略做停留，全球精準醫療仍然快速奔跑在既定的道路上。狂歡的喧鬧聲，已然隱約入耳！
參考文獻：
1 Researchers uncover up to 100 potential drug targets for cancer
2 Tanveer S. Batth et al. Large-Scale Phosphoproteomics Reveals Shp-2 Phosphatase-Dependent Regulators of Pdgf Receptor Signaling, Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.038
3 A comprehensive map of molecular drug targets
Nat. Rev. Drug. Disc., 2017, 16, 19-34, DOI: 10.1038/nrd.2016.230
為推動癌症研究技術、方法創新，促進基礎研究向臨床和產業轉化，首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會將於2018年10月12-14日在上海召開。識別二維碼，瞭解更多大會信息。
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