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左良玉是崇禎帝時期崛起的軍閥之一，他自崇禎十二年以後長期擁兵自重，蹂躪地方，成為一個名符其實的割據政權。但由於其實力較強，明王朝又必須依仗其剿滅農民起義軍，因此，對其一味姑息遷就。南明弘光帝登基時，他坐鎮巢穴武昌，扼守南京上流，對弘光帝不屑一顧。當弘光帝即位的詔書頒佈到武昌時，他拒絕承認，後來在湖廣巡撫何騰蛟、巡按黃澍等人的勸說下，才勉強奉詔。由於弘光帝是依靠馬士英會同黃得功、高傑、劉良佐和劉澤清四鎮擁立稱帝的，而左良玉並沒有參與定策之事，因此，他被弘光帝摒棄在權力核心之外。這樣一來，更加激起了左良玉的不滿，“心常怏怏，益桀驁”。與左良玉懷有同樣不滿情緒的湖廣巡撫黃澍，看到弘光帝對馬士英及四鎮日益器重，於是借左良玉與弘光朝廷猜忌日深的機會，拜投左良玉門下，企圖以左良玉為後盾，藉以提高自己在弘光朝廷內的地位。在這樣一種背景下，他肆無忌憚的向馬士英開炮，其實是借題發揮罷了。
公元1645年三月，李自成大軍在清軍的追擊下進入湖北襄陽地區，左良玉早在崇禎年間就數次被大順軍打的毫無招架之力，此次李自成雖是敗退而來，左良玉仍然不敢同大順軍作戰，乾脆拉起隊伍，順江東竄。恰巧當時的南京城內正為假太子、“童妃”等案鬧得滿城風雨，馬士英的執政又遭到官紳百姓的強烈不滿，正好給了左良玉避戰東下的藉口。三月二十三日，左良玉偽稱奉先帝太子密諭前往南京救駕，以討伐馬士英為名，向南京進軍。臨行之前，這個禍害武昌的亂臣賊子下令把武昌居民屠戮一空。
四月初一，左良玉兵至九江，邀請江督袁繼鹹到船中相見。左良玉從袖中取出假的皇太子密諭，要求袁繼鹹與他一同前往南京“清君側，救太子”。袁繼咸認為皇太子的密諭真偽未定，不同意左良玉的作法。並向左良玉厲聲說道：“先帝之舊德不可忘，今上之新恩不可負”。左良玉一再表示沒有推翻弘光帝的想法，僅是為了相救太子，剷除奸臣。但袁繼鹹不為所動，命令部下堅守九江，不許左良玉大軍進城。然而，不料部下張世勳早已與左良玉私下勾結，夜間縱火焚燒全城，頓時大亂起來，左良玉大軍乘勢攻入城內。袁繼鹹見大勢已去，決定一死了之，但被左良玉擄入船中，袁繼鹹接著投水自盡，又被救起。左良玉再三保證並沒有推翻弘光帝的意圖，要袁繼鹹一道東下“調兵護將”。袁繼鹹無可奈何，只得同左良玉相約嚴禁燒殺搶掠。正當左良玉準備由九江東下南京時，四月初四日，左良玉“以久病之軀，慟潯變之慘，一時殞命”。這個報國無方，害民有術的割據軍閥終於死在了叛變朝廷的路上，這不得不說是一個莫大的報應。
左良玉死後，其子左夢庚襲位，帶領叛軍繼續東下。但一直尾隨大順軍的清軍已經一部佔領了南京，另一部追到江西九江和江北的湖北州縣。左夢庚當時擁兵數萬，實力尚強，既不敢迎擊西來的清軍阿濟格部，也不敢東下與佔領南京多鐸部交鋒，甚至不願南下江西暫時避開清軍主力，竟於五月十三日向清軍阿濟格投降，一同降清的還有與左良玉狼狽為奸的湖廣巡按黃澍。而明朝江督袁繼鹹因為被左夢庚扣在軍中，一同成了清軍的俘虜。他在五月二十日的絕筆信中寫道：“臣在坎困中，不能申包生之義，惟有矢文山之節，以一死報二祖列宗，且不敢負所學也！”六月初三日，袁繼鹹被清軍押著參見英親王阿濟格，他堅守臣節，長揖不拜，阿濟格極力勸降，答應他“仍做九江總督”，遭到斷然拒絕，最後被押解到北京英勇就義。
