2019年11月16日 ，得州大學西南醫學中心分子生物學系教授陳志堅在未來科學大獎科學峰會上。
撰文 | 趙維傑
2015年，時年91歲的美國前總統吉米·卡特被診斷出黑色素瘤。但他幸運地接受了世界上最先進的治療方案，他體內的癌細胞在短短4個月內被清除乾淨。
“現在他已經95歲，還很健康，是壽命最長的美國總統。在他的治療過程中，最關鍵的藥物是 Keytruda，一種PD-1抑制劑。” 在2019年未來科學大獎科學峰會上，美國科學院院士、科學突破獎得主陳志堅教授用卡特總統的故事開始自己的報告。
過去十年中，癌症免疫療法蓬勃發展，在拯救患者生命的同時，相關研究也囊括了多項國際科學大獎。2011年，三位科學家因“發現Toll樣受體”而獲得諾貝爾生理學或醫學獎，Toll樣受體在樹突細胞等天然免疫細胞中表達，可以識別多種外源物質並啟動免疫反應，相關通路也在癌症過程中發揮作用；2019年，兩位科學家分別因“發現CTLA-4和PD-1”而獲諾貝爾生理學或醫學獎，這兩種蛋白可以以不同方式扮演免疫系統的“剎車”，PD-1抑制劑可以破壞“剎車”、重啟免疫反應，從而對抗癌症；2019年，陳志堅教授因“發現DNA傳感酶cGAS”而獲得科學突破獎。在這場報告中，他就向大家介紹了作為“免疫系統油門”的cGAS。
cGAS：免疫系統的油門
cGAS的全名是“環狀GMP-AMP合成酶”，位於細胞質中，它可以識別不應出現在細胞質中的DNA，並催化GTP和ATP合成“環狀GMP-AMP”（cGAMP），cGAMP結合並激活內質網蛋白STING，進而通過STING通路將信號轉導進入細胞核，調控基因轉錄，開啟免疫反應。
cGAS識別外源DNA以啟動免疫反應（https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.05.005）
也就是說，cGAS可以識別細胞內外源DNA以開啟免疫反應，是免疫系統的“油門”。正如陳志堅在報告中所說：cGAS is a GAS。
cGAS與疾病
既然cGAS是免疫反應的油門，那麼它一定會在免疫相關疾病中發揮功能。陳志堅在報告中提到了AGS綜合徵和系統性紅斑狼瘡，二者都是免疫系統異常激活而過分活躍的結果。其中，AGS綜合徵是一種罕見的先天性免疫系統疾病，患兒會出現大腦鈣化、炎症反應等多種症狀，常常會在20歲前死亡。陳志堅課題組已經通過動物實驗證明，cGAS抑制劑可能成為治療AGS綜合徵的候選方案。
而在癌症治療中，我們可以直接使用cGAS的合成產物cGAMP來激活免疫反應，以對抗癌細胞。在陳志堅課題組的工作中，cGAMP可以激活多種T細胞、誘導干擾素合成，從而顯著提高免疫反應活性。陳志堅還指出，cGAMP與PD-L1抑制劑聯用，在踩下“油門”的同時放開“剎車”，將可以起到更好的抗癌效果。
陳志堅報告：免疫系統的“剎車”（PD1:PD-L1）與“油門”（cGAS）【照片質量有點感人】
為人類健康尋找更多的“剎車”和“油門”
過去100年中，人類在對抗傳染性疾病方面取得了輝煌的勝利，人均壽命由50歲左右提高到80歲左右，而與之相伴的是免疫系統疾病、癌症等慢性病的廣泛出現。如何充分利用免疫系統來對抗這些慢性疾病，是生物醫學研究者面臨的重要問題。
陳志堅認為“我們需要找到更多的‘剎車’和‘油門’；也需要找到‘安全帶’，來管控免疫療法可能帶來的副作用；還需要找到超越CART療法的更好的可編輯T細胞療法”。
幸運的是，基因療法、細胞療法等諸多療法紛紛出現，AI技術也將助力新藥研發。陳志堅認為，人類將可以在10年內取得“對抗疾病的偉大勝利”。到2030年，我們將可以在更好理解和操縱免疫系統的基礎上，讓人類更加長壽、更加健康。
閱讀更多 知識分子 的文章
關鍵字: 癌症 諾貝爾生理學或醫學獎 2019未來科學大獎
