神外前沿訊，6月15日，國家藥品監督管理局官網發佈信息：百時美施貴寶研發的納武利尤單抗注射液獲批上市。
這是國內首次批准PD-1靶點抑制劑藥物。國家藥監局公告中稱：腫瘤免疫治療領域研究熱點主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點抑制劑上，它和傳統的化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。
此次獲批的抗 PD-1 受體的全人源單克隆抗體，可通過封閉 T 淋巴細胞的 PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面 PD-L1 結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，使免疫細胞重新發揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。
值得注意的是，雖然美國FDA 陸續批准了 PD-1 抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌和肝細胞癌等惡性腫瘤中的應用，但本次在國內獲批的 PD-1 抗體藥物僅用於非小細胞肺癌的二線治療。
在腦膠質瘤治療領域中，此前發表的《中國中樞神經系統膠質瘤免疫和靶向治療專家共識》（點擊打開）中，專門設有一個章節對膠質瘤抗PD-1治療進展進行了闡述。
未來，PD-1/PD-L1類藥物能否讓中國腦膠質瘤患者獲益，神外前沿第一時間連線了國內本領域多位知名專家進行了解讀和點評。
國內早在2006年華山神經外科在周良輔院士帶領下開始研究膠質瘤的免疫逃逸，發現B7-H1（PD-L1）在膠質瘤細胞和膠質瘤幹細胞中都有表達，表達量和膠質瘤的惡性程度有關，同時起到了免疫抑制的作用。這個研究成果2009年全文發表在《Neuro-Oncology》雜誌上，是當時國際上前幾位報道PD-L1和腦膠質瘤關係的臨床研究文章。
《中國中樞神經系統膠質瘤免疫及靶向治療共識》（以下簡稱共識）主要執筆者、通訊作者、復旦大學附屬華山醫院神經外科姚瑜教授表示，共識中提到 了PD-1/PD-L1類藥物等相應的免疫治療在腦膠質瘤治療中的應用，美國最近也有一些數據出來。我們在後續研究中又發現，在IDH1野生型和TERT野生型的膠質瘤亞型患者中B7-H1（PD-L1）的表達率特別高，這些患者可能會從PD-1治療中獲益更多。膠質瘤免疫治療中還有很多值得探索的領域，包括具有哪些分子標記物能夠更加受益、副作用的評價、相應影像學的變化、治療效果的評判等，都是非常值得重點討論和熱點研究的方向
率先在國內開展多項腦膠質瘤臨床試驗研究的首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經腫瘤綜合治療病房李文斌教授也曾負責籌備PD-1腦膠質瘤臨床試驗項目，但是目前一項臨床試驗已經暫停，他表示未來在腦膠質瘤治療中PD-1聯合用藥可能會有研究空間。
一直關注此領域的301醫院神經外科陳凌教授表示，國內膠質瘤臨床治療上能否使用PD-1抗體，現在看還為時過早。目前，國內外都有單用PD-1抗體治療膠質瘤的臨床試驗，也有一些膠質瘤患者使用過這一藥物，但都還缺乏單藥應用大宗病例的統計學數據。腫瘤免疫微環境特點及其各節點的複雜機制，提示我們要從多角度來考慮腫瘤免疫治療。從一些目前研究和進行中的臨床試驗情況來看，PD-1抗體與其他化療藥物、靶向藥物，以及其他免疫療法相聯合的治療模式，有可能對腦膠質瘤這一複雜的難治性實體腫瘤，具有一定的應用前景。之前，我們免疫治療團隊一直在提出的將DC疫苗誘導的主動免疫加入進來，此過程中會使大量的淋巴細胞進入到腦膠質瘤的局部，此時，再加上PD-1單抗，理論上講效果會更好，會增強主動免疫殺傷腫瘤的反應。
一直關注此領域的山東省腫瘤醫院神經外科主任陶榮傑教授表示，腦膠質瘤是冷腫瘤，單用PD-1或PD-L1的療效都不好。今年美國AACR會上有了最新進展，以EGFRvIII為靶點的CAR-T細胞在與PD-1抗體聯合用藥時，抗癌有效率提高了5倍；而以IL-13Rα2為靶點的CAR-T細胞與CTLA4抗體聯合用藥時，抗癌有效率同樣高出了5倍。今後可能是CRT-T聯合PD1是個趨勢。
附錄：《中國中樞神經系統膠質瘤免疫和靶向治療專家共識》（點擊打開），中“膠質瘤抗PD-1治療”章節：
程序性細胞死亡因子1(programmed cell death1, PD-1)是一種共刺激分子，屬於CD28/CTLA-4家族。PD-L1廣泛分佈於組織中與PD-1結合後通過抑制T、 B細胞活性來防止自身免疫疾病的發生。PD-1/PD-L1是腫瘤細胞逃離機體免疫殺傷的重要免疫抑制靶點。Nduom等[29]研究者證實PD-L1 表達越高，GBM患者預後越差。國內的研究進展也發現PD-L1 表達和膠質瘤的分級相關[12]。PD-1/PD-L1抗體包括Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab等，目前，有若干針對GBM的臨床研究在進行中，希望腫瘤免疫治療為膠質瘤的治療提供新的思路和進展。
同時也有學者在探究PD-L1與基因錯配修復（MMR）間的關係。有的研究認為，兩者在膠質瘤中並無很明顯的關聯性。而在其他如腸癌的腫瘤中，MMR的出現對PD-L1免疫檢查點療法的療效有一定的預測意義。同時由於MMR在膠質瘤中的發生率並不高，單次研究中的結論，或許還需要更多的更大樣本研究來進一步評估來MMR分子標誌對PD-L1的免疫檢查點療法所能起的預期收益的預示作用。
考慮到PD-1抗體在膠質瘤治療中具有重要的潛力。亟需要對膠質瘤樣本進行PD-1相關分子標記物檢測，2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議指出PD-1/PD-L1 抑制劑均有其特定的PD-L1檢測方法，可使用依賴著不同的PD-L1水平檢測。但腫瘤固有的時空異質性一定程度上限制了PD-L1作為一個預測性生物標誌物的臨床應用。
此外，會議中還介紹了目前生物標記物在腫瘤免疫治療中的研究進展。潛在的標記物包括PD-L1蛋白表達，TIL，Th1/IFN-Ƴ，microbiome，腫瘤突變負荷（TMB）、干擾素通路基因突變、錯配修復缺失（dMMR）等。目前的研究表明，除了腫瘤細胞PD-L1的表達與腫瘤浸潤的淋巴細胞外，腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定（MSI）、錯配修復缺陷（dMMR）及新抗原負荷等均與PD-1免疫治療的療效相關[34-36]。目前獲批的腫瘤免疫生物標記物為PD-L1和MSI。未來需要更多的蛋白或基因研究來指導臨床用藥或改善耐藥。
在臨床中，對腫瘤樣本進行全外顯子組測序能夠有效地分析腫瘤的突變負荷、微衛星狀態及錯配修復機制的功能。最新的臨床試驗表明，通過全外顯子組測序能夠為腫瘤患者根據個人特定的癌症突變定製相應的疫苗，起到避免腫瘤復發的療效[37]。因此，這些潛在不斷被研究與開發的新型生物標誌物不僅能夠準確地檢測與PD-1免疫檢查點抑制劑療效相關的指標，為免疫治療提供全面的預測；同時還能夠完整地分析腫瘤的基因特徵，為腫瘤疫苗的開發製備提供重要的依據。
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[圖文] PD-L1發現者耶魯大學陳列平: 什麼是腫瘤免疫治療
點評專家簡介
李文斌、教授，博士生導師，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經腫瘤綜合病房主任醫師，首都醫科大學腦膠質瘤臨床與研究中心副主任，中國藥促會藥物臨床研究專業委員會副主委，中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會常委兼總幹事，中國抗癌協會期刊出版部部長，神經腫瘤專業委員會常委，《Cancer Biology &Medical》雜誌編委，《中國腫瘤臨床》雜誌編委，英國皇家醫學會外籍院士，美國南佛羅里達大學名譽研究員。
姚瑜，博士，主任醫師、博士生導師，復旦大學附屬華山醫院神經外科腦膠質瘤專業組副組長,免疫室主任。師叢於著名的神經外科周良輔院士,目前是華山神經腫瘤綜合治療病房的負責人，美國癌症登月計劃國際成員，中國膠質瘤指南編寫組秘書兼主要成員，曾任中國膠質瘤協作組秘書。是美國journal of neuro-oncology, 《中華神經外科雜誌》、《中華醫學雜誌》的審稿專家；國家自然科學基金委評議專家。
陳凌，博士，中國人民解放軍總醫院神經外科主任醫師，教授，博士研究生導師，擔任中國神經科學學會神經外科學基礎與臨床分會委員，中國醫師協會腫瘤防治規範化培訓工作委員會常務委員等學術職務。承擔多項國家級、省部級臨床及應用基礎研究科研項目（共計30餘項）。擔任國家十二五支撐計劃項目“基於分子病理學的腦膠質瘤個性化及綜合治療研究”首席專家、項目負責人。獲國家科技進步二等獎、中國醫院協會醫院科技創新獎（三等獎）、教育部高等學校科學技術進步獎（二等獎）各1項。
陶榮傑，教授，主任醫師，碩士研究生導師，山東省腫瘤醫院神經外科科主任。開展神經外科良惡性腫瘤手術200例/每年左右，臨床上療效良好。同時開展顱內惡性腫瘤的綜合治療。由於工作優秀和突出，曾獲得山東省醫科院三等功1次，並且建立負責山東省腫瘤醫院頭頸神經外科工作。兼任中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會委員。 山東抗癌協會神經腫瘤專業委員會 主任委員。 山東省醫學會神經外科分 委員山東省激光醫學會理事長等學術職務。
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