最近關於某藥酒的事兒，在醫療圈裡也算是沸沸揚揚了，而各種各樣的爭鳴聲中，有一種觀點應該是說出了很多人的心聲：“國外藥企大把砸錢研發新藥，而國內的某些企業大頭都放在營銷和推廣上，這就是差距啊，
所以中國患者的用藥往往比國外落後了一個時代級……”
得了病與其求神拜佛，不如把這些大名鼎鼎的製藥巨頭一個個拜了
企業行為歸企業，可不能用這麼一句話抹殺中國醫生和科學家們的努力。作為現代醫學發展道路上的追趕者，中國暫時的落後實屬正常，不過假以時日，中國智慧終會在人類攻克一個個疾病難關的過程中閃光。
上週末的《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上就刊登了中國醫學科研的一條好消息：華領醫藥（Hua Medicine）旗下的糖尿病新藥Dorzagliatin（HMS-5552）單藥治療有效降低了患者糖化血紅蛋白水平，成為全球首個臨床II期試驗成功的調節人體“葡萄糖感應器”藥物[1]！
成功的糖尿病藥物，醫生和患者絕對絕對不會嫌太多
糖尿病新藥研發，可以說是激烈程度絲毫不遜色於癌症領域的戰場，畢竟面對在全球數億患者的巨大市場上分一杯羹的誘惑，哪個藥企能不動心呢？近年來雖然已經湧現出SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑這新型降糖藥的“三巨頭”，不過探索全新治療手段的努力顯然還不會止步。
隨著基礎科研的進展，新的降糖作用位點和機制也不斷湧現，而與朝氣蓬勃的它們比起來，已被發現了50年的葡萄糖激酶（Glucokinase）算得上是“爺爺級”了，這種酶在胰島、肝臟、腸道等多處都有分佈，可以影響胰島素和胰高血糖素的分泌，調節餐後肝糖原的合成，作用相當重要[2-3]。
有觀點認為，以葡萄糖激酶在全身糖代謝中起到的調節作用，將它稱為人體的“葡萄糖感應器”毫不過分。而這個感應器的作用有多大呢？1992年，《自然》上的兩篇論文證實，如果編碼葡萄糖激酶的基因出現突變，導致它失去作用，就足以單獨誘發2型糖尿病[4-5]！
人類自己開發的血糖監測感應器再厲害，也比不過身體裡出廠自帶的默認軟件好用啊…
本世紀初，研究證實葡萄糖激酶可被體內小分子變構激活[6]，這意味著人工合成的藥物可以藉此提高體內葡萄糖激酶水平，為葡萄糖激酶激活劑（GKA）的開發提供了理論依據。眾多製藥巨頭隨即掀起了一波研發新藥的狂潮，但
默沙東和阿斯利康的藥物因療效缺乏持續性，都未能通過臨床II期試驗，甚至有科學家表示，由於明顯的副作用，GKA類藥物可能治療2型糖尿病弊大於利[7-10]。不過也有並未輕言放棄的科研人，比如創辦華領醫藥的陳力博士。華領醫藥在2011年與陳力的老東家羅氏達成協議，繼續開發被羅氏放棄的GKA藥物RO5305552，並於2013年完成了證實安全性和初步療效的臨床I期試驗[11]。
基於I期試驗的成功，由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院朱大龍教授主持，在國內22家醫院開展的臨床II期試驗於2015年啟動，本次發表在《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上的論文正是這項試驗的結果，在去年10月份的中華醫學會糖尿病學分會年會上，朱大龍教授已經進行了初步的結果報告[12]。
本次論文的第一作者和試驗主持者，南京鼓樓醫院朱大龍教授
試驗共招募到258名符合入組標準（40-75歲，糖化血紅蛋白超過7.5%等）的2型糖尿病患者，分別服用12周不同劑量的Dorzagliatin（每日單次口服75mg、100mg、兩次50mg和兩次75mg）和安慰劑，試驗的主要終點定為糖化血紅蛋白的降低程度，這一指標目前已經廣泛用於評價糖尿病患者的血糖控制。
與安慰劑組患者相比，每日口服兩次Dorzagliatin，可以單獨作為治療用藥，降低患者的糖化血紅蛋白水平，其中最大劑量組患者（單次口服量75mg，每日共150mg）的平均下降幅度達到1.12%，這已經達到了目前大紅大紫的SGLT-2抑制劑藥物達格列淨大劑量治療時的水平[13]！
進一步的分組分析顯示，此前沒有使用過降糖藥的患者，接受Dorzagliatin治療的效果最好，糖化血紅蛋白下降最多可達1.21%，且病史較長的患者也可以明顯受益[15]；隨著劑量的增加，糖化血紅蛋白降至7%以下的患者比例會不斷上升，最高可達35%，同時低血糖等不良事件的發生率並不會明顯增加 。
不同劑量Dorzagliatin治療降低糖化血紅蛋白的效果，每日兩次口服75mg的治療組效果最好
《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》配發的社論表示，與此前同類藥物的臨床試驗相比，Dorzagliatin不僅體現了良好的長期療效，不良事件的發生率也顯著降低，不過由於研究對象僅限於中國患者，結論還有待大規模臨床III期試驗的證實，同時藥物價格也會成為決定Dorzagliatin未來應用的重要因素 [14]。
目前Dorzagliatin的臨床試驗已經進入III期階段，奇點糕就在此預祝成功吧，畢竟沒有自己的技術累積，即使靠錢砸來了國外的先進成果，最終也會受制於人，這樣的事例多年來實在是數不勝數啊，中國科研人們，繼續努力吧~
1.Zhu D, Gan S, Liu Y, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
2.Matschinsky F M. Glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic β-cells and hepatocytes[J]. Diabetes, 1990, 39(6): 647-652.
3.Matschinsky F M, Magnuson M A, Zelent D, et al. The network of glucokinase-expressing cells in glucose homeostasis and the potential of glucokinase activators for diabetes therapy[J]. Diabetes, 2006, 55(1): 1-12.
4.Froguel P H, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6365): 162.
5.Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6371): 721.
6.Grimsby J, Sarabu R, Corbett W L, et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy[J]. Science, 2003, 301(5631): 370-373.
7.Matschinsky F M. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(5): 399.
8.Chikara G, Sharma P K, Dwivedi P, et al. A Narrative Review of Potential Future Antidiabetic Drugs: Should We Expect More?[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2017: 1-11.
9.Kiyosue A, Hayashi N, Komori H, et al. Dose‐ranging study with the glucokinase activator AZD1656 as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2013, 15(10): 923-930.
10.Meininger G E, Scott R, Alba M, et al. Effects of MK-0941, a novel glucokinase activator, on glycemic control in insulin-treated patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2011, 34(12): 2560-2566.
11.Xu H, Sheng L, Chen W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator HMS5552: Results from a first-in-human single ascending dose study[J]. Drug design, development and therapy, 2016, 10: 1619.
12.http://www.huamedicine.com/cn/show_news.asp?s_id=5
13.Ferrannini E, Ramos S J, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, 2010, 33(10): 2217-2224.
14.Scheen A J. New hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
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