最近关于某药酒的事儿，在医疗圈里也算是沸沸扬扬了，而各种各样的争鸣声中，有一种观点应该是说出了很多人的心声：“国外药企大把砸钱研发新药，而国内的某些企业大头都放在营销和推广上，这就是差距啊，
所以中国患者的用药往往比国外落后了一个时代级……”
得了病与其求神拜佛，不如把这些大名鼎鼎的制药巨头一个个拜了
企业行为归企业，可不能用这么一句话抹杀中国医生和科学家们的努力。作为现代医学发展道路上的追赶者，中国暂时的落后实属正常，不过假以时日，中国智慧终会在人类攻克一个个疾病难关的过程中闪光。
上周末的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上就刊登了中国医学科研的一条好消息：华领医药（Hua Medicine）旗下的糖尿病新药Dorzagliatin（HMS-5552）单药治疗有效降低了患者糖化血红蛋白水平，成为全球首个临床II期试验成功的调节人体“葡萄糖感应器”药物[1]！
成功的糖尿病药物，医生和患者绝对绝对不会嫌太多
糖尿病新药研发，可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场，毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑，哪个药企能不动心呢？近年来虽然已经涌现出SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”，不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。
随着基础科研的进展，新的降糖作用位点和机制也不断涌现，而与朝气蓬勃的它们比起来，已被发现了50年的葡萄糖激酶（Glucokinase）算得上是“爷爷级”了，这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布，可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌，调节餐后肝糖原的合成，作用相当重要[2-3]。
有观点认为，以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用，将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢？1992年，《自然》上的两篇论文证实，如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变，导致它失去作用，就足以单独诱发2型糖尿病[4-5]！
人类自己开发的血糖监测感应器再厉害，也比不过身体里出厂自带的默认软件好用啊…
本世纪初，研究证实葡萄糖激酶可被体内小分子变构激活[6]，这意味着人工合成的药物可以借此提高体内葡萄糖激酶水平，为葡萄糖激酶激活剂（GKA）的开发提供了理论依据。众多制药巨头随即掀起了一波研发新药的狂潮，但
默沙东和阿斯利康的药物因疗效缺乏持续性，都未能通过临床II期试验，甚至有科学家表示，由于明显的副作用，GKA类药物可能治疗2型糖尿病弊大于利[7-10]。不过也有并未轻言放弃的科研人，比如创办华领医药的陈力博士。华领医药在2011年与陈力的老东家罗氏达成协议，继续开发被罗氏放弃的GKA药物RO5305552，并于2013年完成了证实安全性和初步疗效的临床I期试验[11]。
基于I期试验的成功，由南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授主持，在国内22家医院开展的临床II期试验于2015年启动，本次发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上的论文正是这项试验的结果，在去年10月份的中华医学会糖尿病学分会年会上，朱大龙教授已经进行了初步的结果报告[12]。
本次论文的第一作者和试验主持者，南京鼓楼医院朱大龙教授
试验共招募到258名符合入组标准（40-75岁，糖化血红蛋白超过7.5%等）的2型糖尿病患者，分别服用12周不同剂量的Dorzagliatin（每日单次口服75mg、100mg、两次50mg和两次75mg）和安慰剂，试验的主要终点定为糖化血红蛋白的降低程度，这一指标目前已经广泛用于评价糖尿病患者的血糖控制。
与安慰剂组患者相比，每日口服两次Dorzagliatin，可以单独作为治疗用药，降低患者的糖化血红蛋白水平，其中最大剂量组患者（单次口服量75mg，每日共150mg）的平均下降幅度达到1.12%，这已经达到了目前大红大紫的SGLT-2抑制剂药物达格列净大剂量治疗时的水平[13]！
进一步的分组分析显示，此前没有使用过降糖药的患者，接受Dorzagliatin治疗的效果最好，糖化血红蛋白下降最多可达1.21%，且病史较长的患者也可以明显受益[15]；随着剂量的增加，糖化血红蛋白降至7%以下的患者比例会不断上升，最高可达35%，同时低血糖等不良事件的发生率并不会明显增加 。
不同剂量Dorzagliatin治疗降低糖化血红蛋白的效果，每日两次口服75mg的治疗组效果最好
《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》配发的社论表示，与此前同类药物的临床试验相比，Dorzagliatin不仅体现了良好的长期疗效，不良事件的发生率也显著降低，不过由于研究对象仅限于中国患者，结论还有待大规模临床III期试验的证实，同时药物价格也会成为决定Dorzagliatin未来应用的重要因素 [14]。
目前Dorzagliatin的临床试验已经进入III期阶段，奇点糕就在此预祝成功吧，毕竟没有自己的技术累积，即使靠钱砸来了国外的先进成果，最终也会受制于人，这样的事例多年来实在是数不胜数啊，中国科研人们，继续努力吧~
1.Zhu D, Gan S, Liu Y, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
2.Matschinsky F M. Glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic β-cells and hepatocytes[J]. Diabetes, 1990, 39(6): 647-652.
3.Matschinsky F M, Magnuson M A, Zelent D, et al. The network of glucokinase-expressing cells in glucose homeostasis and the potential of glucokinase activators for diabetes therapy[J]. Diabetes, 2006, 55(1): 1-12.
4.Froguel P H, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6365): 162.
5.Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6371): 721.
6.Grimsby J, Sarabu R, Corbett W L, et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy[J]. Science, 2003, 301(5631): 370-373.
7.Matschinsky F M. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(5): 399.
8.Chikara G, Sharma P K, Dwivedi P, et al. A Narrative Review of Potential Future Antidiabetic Drugs: Should We Expect More?[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2017: 1-11.
9.Kiyosue A, Hayashi N, Komori H, et al. Dose‐ranging study with the glucokinase activator AZD1656 as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2013, 15(10): 923-930.
10.Meininger G E, Scott R, Alba M, et al. Effects of MK-0941, a novel glucokinase activator, on glycemic control in insulin-treated patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2011, 34(12): 2560-2566.
11.Xu H, Sheng L, Chen W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator HMS5552: Results from a first-in-human single ascending dose study[J]. Drug design, development and therapy, 2016, 10: 1619.
12.http://www.huamedicine.com/cn/show_news.asp?s_id=5
13.Ferrannini E, Ramos S J, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, 2010, 33(10): 2217-2224.
14.Scheen A J. New hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
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