吳國楨精明能幹深受蔣介石器重。又由於有留美背景，也頗得宋美齡和美國政府青睞，被歸為所謂的“夫人派”，因此他在仕途上屢獲拔擢，官運亨通。然而就是這樣關係密切的君臣，最後卻彼此交惡，分道揚鑣。
與蔣經國交惡引蔣介石不滿
國民黨逃臺後，吳國楨於1949年底出任臺灣省“政府主席”兼保安司令。3個月後，1950年3月，蔣經國被任命為“國防部”政治部主任，並操縱“反共救國團”等組織，勢力大漲。當時救國團系一民間社團，“政府”沒有預算，這樣，蔣經國只好向“省主席”吳國楨伸手要錢。當時臺灣財政拮据，“省府”入不敷出。吳以消極手段，不給救國團發經費。而時任“臺省財政廳長”的任顯群利用身兼臺灣銀行董事長的特權，對蔣經國有求必應，出手大方，到頭來還是掏了“省主席”吳國楨的腰包。對此，吳難免發些牢騷，尤其對蔣經國不滿。
吳國楨不僅在經濟上與蔣經國衝突不斷，政治上與蔣經國的矛盾也日漸加深。吳對蔣經國操縱特務系統，在島內濫殺無辜、隨意捕人頗為不滿，並加以干涉。1951年春，臺灣進行第一次民選縣、市長。就在選舉前夕，蔣經國令特務以檢查戶口為名，一夜抓了398人，而最後查明僅19人有輕微違警記錄，其餘均系無辜。吳國楨出面干預，將人全部釋放。吳國楨所為使其與蔣經國的矛盾急劇上升。更令蔣經國不能容忍的是，吳國楨直接向蔣介石進言：“鈞座如厚愛經國兄，則不應使其主持特務，蓋無論其是否仗勢越權，必將成為人民仇恨的焦點。”對此，蔣介石和蔣經國都頗為不快。
在美髮表言論惹怒蔣介石
1953年4月5日，吳國楨與夫人去日月潭遊玩。途中發現所乘汽車兩隻前輪的插銷和螺絲帽被人卸掉，從臺中到日月潭多山路、彎路，這樣行駛隨時有生命危險。吳知是蔣經國所為，意在要自己的性命，遂決心離開臺灣。幾經波折，吳國楨的辭職（僅保留“行政院政務委員”一職）被批准，於1953年5月24日赴美。
1953年11月，蔣介石突然下令撤銷與吳私交甚好的“總統府秘書長”王世傑的職務。臺灣政界、新聞界廣為流傳，說王是因包庇吳而被免職，還謠傳王曾批給吳50萬美元。吳國楨在美國獲悉後，寫了一則“闢謠啟事”，函寄國民黨中央秘書長張其昀，請將啟事轉呈蔣介石，並登報。臺灣當局對此置之不理。
吳為了洗刷貪汙鉅款的不白之冤，只好出錢在美國報紙上刊載，並於1954年2月7日接受了一家美國電視臺的採訪。在電視上，吳除了要求臺灣當局徹底查清他是否貪汙外，還說明他之所以出走臺灣，是因與臺當局政見不同：一、除非吾人能在現行政區內實施民主，則無法爭取臺灣人民及海外僑胞的全力支持，更無法爭取自由國家尤其是美國的支持；二、目前的政府過於專權；三、“國防部”的政治部，完全拷貝蘇聯，若干人士竟認為，與共產主義作戰，必須採取共產主義的方法。上述3條分明是指蔣氏父子，只是沒有點名。對此，美國輿論大譁，各報爭相轉載。
吳的議論傳到臺灣後，蔣介石氣憤不已，遂下達了對吳國楨撤職（“行政院政務委員”）查辦的命令。同時，有26年黨齡的吳國楨也被國民黨中央開除黨籍。
隔著太平洋罵架最終和解
蔣介石下令“依法徹查究辦”吳國楨之後，臺島新聞、文化、教育界眾口一詞，齊聲討伐。吳國楨不甘示弱，決心繼續用上書的方式，向蔣介石理論。
3月20日，吳國楨上書蔣介石，信中要求蔣答覆以下12個問題，如：（一）國民黨經費是否由政府負擔？（二）政府有何畏懼，不通過一“政黨法”，保障各方反共人士均能在臺公開成立政黨，批評政府？（三）軍中究竟有無國民黨之秘密組織？等等。隨後，吳又對臺灣當局的汙衊進行了辯解，請求國民黨來美徹查吳的經濟問題，“若真有罪，自甘回國領罪”。
3月28日，吳國楨又上書蔣介石，公開指責蔣經國掌管臺灣特務機構，使臺灣成為特務橫行的“警察世界”。同時，吳把蔣介石比作法國暴君路易十四，批評他“自私之心較愛國之心為重，且又故步自封，不予任何人以批評建議之機會”，希望他“力自檢討，虛己從人，借能以數日後平心靜氣來研究他的建議”。
第二天，臺灣當局公佈了事先早已準備好的“吳國楨專案小組”的“調查報告”。報告說“前臺灣省主席吳國楨，最近在美國屢次發表荒謬言論，破壞國家聲譽，並致函國民大會，誣衊政府，蠱惑人心”。接著，報告列舉了幾件吳國楨與省議會之間的所謂糾紛，藉以攻擊吳國楨“既背棄國家民族之利益企圖以一手掩盡天下人之耳目，喪心病狂，莫此為甚”。
蔣介石對於吳的上書又進行了一番口誅筆伐。後來，蔣介石覺得這樣對罵下去，只會讓吳國楨揭露更多的內幕和隱私，不僅影響蔣氏父子和臺灣的國際形象，還會引起美國人的反感。於是，蔣介石委派對吳有知遇之恩的劉文島專程赴美勸說吳和解。吳看在恩公的面子上，答應和解。這樣，吳蔣隔著太平洋對罵了數月，就此偃旗息鼓。
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