由於茶鹼具有擴張支氣管、強心、擴張冠脈等多重作用，無論是對於哮喘、慢阻肺，還是心功能不全導致的喘憋，都有著不錯的效果。但茶鹼在治療初期或血藥濃度較高時也會有明顯的副作用，比如心動過速。雖然平喘時導致的心動過速是副作用，但在某些情況下也可以變為治療手段。
使用替格瑞洛後心動過緩的患者
一名69歲男性因為心絞痛被收入院，入院目的為擇期冠脈介入治療。造影發現患者存在第一鈍緣支近端80%的狹窄，準備在此植入1枚藥物洗脫支架。在植入15分鐘前，患者口服了負荷劑量的阿司匹林（325 mg）與替格瑞洛（180 mg）。
在負荷4小時後，心電監護顯示患者出現3次明顯的竇性停搏，最長1次持續達10秒，同時患者自覺呼吸困難嚴重。對患者進行了心電圖及心肌損傷標誌物檢查，初步排除了圍術期心肌梗死。
考慮到患者既往並沒有類似疾病史，心動過緩與呼吸困難同時出現在替格瑞洛負荷後，原因很可能為替格瑞洛導致的腺苷蓄積。於是在3-5分鐘內予氨茶鹼100 mg靜推，此後未額外使用阿托品或腎上腺素，患者未再發生竇性停搏，同時呼吸困難明顯改善。後患者將替格瑞洛更換為氯吡格雷，未再發生過心動過緩或呼吸困難。
茶鹼如何起效？
茶鹼用於臨床至今已有80餘年的歷史，儘管近些年有被其他支氣管擴張劑取代的趨勢，但仍可以作為哮喘、慢阻肺的備用治療方案。茶鹼和咖啡因同屬於黃嘌呤衍生物，因此理論上來講飲用咖啡也能起效，只不過效果較弱罷了。
茶鹼的作用多種多樣，比如可以作為非選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑、腺苷受體拮抗劑，以及抑制氧化應激、抑制炎症等。
對於擴張支氣管來說，最重要的是茶鹼可以非選擇性抑制PDE活性，使細胞內cAMP與cGMP升高，導致氣道平滑肌鬆弛；同時抑制PDE活性也可以起到些許強心、擴張冠脈作用，作用機制有點類似於米力農。
除少量支氣管擴張作用外，茶鹼對於腺苷受體的拮抗作用往往會導致所謂的心血管“副作用”。腺苷受體可以分為A₁、A₂A、A₂B、A₃，其中，心臟的腺苷受體主要為A₁與A₂A，激活後可以起到減慢心率、延緩房室結傳導、擴張冠脈等作用，因而注射腺苷可以迅速轉復室上速，冠脈血流儲備分數（FFR）也需要腺苷來擴張冠脈微循環。由於茶鹼恰好對於A₁與A₂
A也有較強的拮抗作用，因而目前觀察到的茶鹼心血管“副作用”主要為心動過速。然而，對於心動過緩的患者來說，茶鹼的“副作用”就不再是“負作用”，反而變為了治病手段。比如上面談到茶鹼緩解替格瑞洛所致心動過緩的例子。替格瑞洛可導致呼吸困難、心動過緩近些年已逐漸被心內科醫生所熟悉，在著名的PLATO研究中，呼吸困難發生率約13.8%，心動過緩大約不到5%，背後的原理可能就是替格瑞洛干擾了細胞對腺苷的攝取。
高濃度腺苷作用於支氣管導致支氣管收縮，作用於心臟則會導致竇性心動過緩、竇性停搏、房室傳導阻滯。由於茶鹼拮抗了腺苷受體，因而中和了替格瑞洛的副作用。不過按照目前的指南，對於替格瑞洛導致的心動過緩、呼吸困難，一般僅需換藥即可，使用茶鹼中和僅限於副作用明顯的個例報道。
茶鹼還能怎麼用？
對於下壁心梗的患者，竇性心動過緩、房室傳導阻滯均很常見，既有竇房結、房室結、His束血運的問題，也有迷走神經張力過高參與其中。此時，緊急藥物治療首選阿托品；因為存在心肌缺血的問題，一般也不會選擇異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素。
如果患者在使用阿托品後仍然存在症狀，是否需要緊急安裝臨時起搏器呢？先彆著急。根據2018年AHA的心動過緩與傳導阻滯指南，如果患者沒有明顯的血流動力學紊亂或嚴重的症狀，可以先靜脈試用氨茶鹼250 mg，根據患者的反應決定下一步是否緊急起搏。
圖1 2018 AHA急性心動過緩處置流程，紅框為氨茶鹼
阿托品起效依賴於自主神經功能，在部分情況下，如果自主神經受到損傷，自然也很難對阿托品反應良好。
心臟移植後的患者由於失去自主神經調節等原因，很有可能在術後出現竇性心動過緩，阿托品往往效果不佳。有少量研究表明，茶鹼或氨茶鹼可以增加心臟移植患者的心率並減少永久起搏器使用率。2018年AHA的心動過緩與傳導阻滯指南提到，對於心臟移植後的患者，可以使用氨茶鹼或茶鹼來增加心率（IIa類推薦）。使用劑量為：氨茶鹼6 mg/kg，20-30分鐘內靜脈使用；茶鹼靜脈使用300 mg，隨後口服5-10 mg/kg Qd。
脊髓損傷的患者由於失去交感神經支配，很可能會出現竇性心動過緩，使用阿托品也有可能效果不佳。同樣，目前有研究表明，茶鹼或氨茶鹼可以增加患者心率並減少永久起搏器使用率。2018年AHA的心動過緩與傳導阻滯指南提到，對於急性脊髓損傷的患者，如果出現竇房結功能障礙導致的血流動力學改變，可以使用氨茶鹼或茶鹼來增加心率（IIa類推薦），使用劑量與心臟移植患者類似。
慢性竇房結功能障礙的患者如果存在症狀，可以使用茶鹼來鑑別症狀是否為心動過緩引起，進而預判安裝起搏器後患者症狀的改善程度。舉個例子，頭暈等非特異症狀在人群中發病率不低，除了心動過緩外也很有可能由其他原因所導致。如果對於患者頭暈是否為心動過緩所致把握不大，可以嘗試給予患者口服茶鹼，如果心率增快的同時症狀得到改善，則更支持安裝起搏器；如果心率增快的同時症狀緩解不明顯，則可能還要仔細鑑別其他原因。
如果患者因為慢性竇房結功能障礙需要安裝起搏器，對於拒絕安裝起搏器的患者，200-400 mg Qd的茶鹼可以顯著改善心動過緩的症狀，但相比起搏器仍然存在一定差距，不過也算提供了另外一種方法。
圖2 2018AHA慢性竇房結功能障礙處置流程，紅框為茶鹼
參考文獻：
[1] Minner S A, Simone P, Chung B B, et al. Successful reversal of bradycardia and dyspnea with aminophylline after ticagrelor load[J]. Journal of pharmacy practice, 2018, 31(1): 112-114.
[2] Barnes P J. Theophylline[J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2013, 188(8): 901-906.
[3] Kusumoto F M, Schoenfeld M H, Barrett C, et al. 2018 ACC/AHA/HRS guideline on the evaluation and management of patients with bradycardia and cardiac conduction delay: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018: 25701.
閱讀更多 醫脈通心內頻道 的文章
