原標題：都2020年了，為什麼普通感冒還是“不治之症”？
鍾南山院士在廣州跟馳援荊州的廣東醫療隊遠程會診時指出，現在美國的流感大流行，而且病例遠遠高過新冠肺炎病例。中國也有這個（流感）情況，把兩者（流感和新冠肺炎）鑑別開來是當務之急。
相對於新型冠狀肺炎病毒，流感病毒和鼻病毒已經伴隨了人類千年。普通感冒和哮喘的罪魁禍首——鼻病毒，更是病毒中的佼佼者之一，有估計，每個人都會用上生命的一整年躺在床上和感冒搏鬥。
今天，庫叔分享一篇文章，帶庫友們瞭解鼻病毒、流感病毒是如何傳播、演化的。
文 | 卡爾·齊默
翻譯 | 劉暘
本文為瞭望智庫書摘，摘編自《病毒星球》，廣西師範大學出版社&理想國2019年4月出版，原標題為《並不普通的感冒》、《祈求星星的照看》，原文有刪減，不代表瞭望智庫觀點。
1
初現“原形”
大約在3500年前，一位埃及學者寫下了迄今所知最古老的醫學論述——《埃伯斯紙草卷》（Ebers Papyrus）。書中記錄了很多疾病，其中有一種叫resh，名字聽起來很奇怪，但只要一看症狀描述——咳嗽，鼻腔分泌黏液——就知道它說的是我們大家都很熟悉的普通感冒。
古希臘醫生希波克拉底認為，感冒是體液不平衡所致。直到2000年後的20世紀初，我們對感冒的認知也並沒有多少進步。生理學家萊昂納多·希爾（Leonard Hill，1866—1952）宣稱，感冒是早上去戶外散步的時候，身體離開溫暖的空氣進入冷空氣導致的。
1914年，德國微生物學家瓦爾特·克魯澤（WaltherKruse）分析了他的助手感冒期間擤出來的鼻涕，首次得到了感冒成因的確鑿證據。克魯澤把助手的鼻腔分泌物溶解在鹽溶液裡，過濾後取出幾滴，分別滴到12位同事的鼻子裡，4人被傳染了感冒。之後，克魯澤又在36個學生身上做了同樣的實驗，15個人得了病。作為對照，另外35個人的鼻子裡沒有滴分泌物溶液。最後，對照組只有1人得病。克魯澤的實驗清晰地證明，感冒是由一些微小的病原體引起的。
起初，很多專家覺得這裡的病原體一定是細菌。1927年，美國醫生阿方斯·杜契斯（Alphonse Dochez）終於通過實驗排除了這個可能性。他用三十年前拜耶林克過濾菸草汁液用的同款濾網，過濾了感冒病人的分泌物。這個方法能除掉分泌物裡的細菌，然而濾過液仍然能讓人得病。
這個濾網，只有病毒才能通過。科學家又花了足足三十年時間，才最終判斷出漏網的到底是哪些病毒。在病毒混合液裡，最多的是鼻病毒（rhinovirus），其結構非常簡單，每個病毒只有10個基因（人類大概有2萬個基因）。但即使是這麼少的基因，也能組合出奇妙的遺傳信息，幫助這些病毒騙過我們的免疫系統，入侵我們的身體，繼而無窮無盡地複製自己，去感染更多的宿主。
圖為鼻病毒，感冒最常見的元兇。圖源：《病毒星球》
鼻病毒巧妙地利用鼻涕來自我擴散。人擤鼻涕的時候，病毒會藉機跑到手上，通過手再蹭到門把手和其他手碰過的地方，下次其他人碰到這些地方，病毒就會藉機沾上他們的手，再進入他們的身體——大多數時候也是借道鼻子。
鼻病毒能巧妙地讓細胞對它們打開一扇“小門”，繼而入侵位於鼻腔內部、咽喉內部或肺臟內部的細胞。在接下來的幾個小時裡，鼻病毒利用宿主細胞，複製自己的遺傳物質和包裹它們的蛋白外殼。隨後這些複製產生的病毒會從宿主細胞內破壁而出。
鼻病毒在我們體內感染的細胞並不多，也並不會對身體造成什麼實質性的傷害，那為什麼每次感冒都那麼難受呢？
這隻能怪我們自己。遭到感染的細胞釋放一種名為“細胞因子”的信號分子，把附近的免疫細胞都召喚過來。就是這些免疫細胞讓我們覺得糟糕透了。它們讓我們的身體產生炎性反應，繼而讓嗓子產生一種刺癢的感覺，接著，感染的部位就會分泌大量的黏液。所以要想從感冒中康復，我們不僅得等免疫系統幫我們把體內的病毒全部幹掉，還得等免疫系統自己平靜下來。
2
“不治之症”
《埃伯斯紙草卷》中記錄了作者對治療resh的建議，把蜂蜜、草藥和薰香混合起來，擦在鼻子周圍。1500年後，羅馬學者老普林尼建議不用混合藥膏，而是拿老鼠擦鼻子。17世紀的英國，人們又用火藥和雞蛋，或者炸牛糞和板油混合起來治療感冒。之前提到的那位相信溫度改變讓人感冒的醫生萊昂納多·希爾則建議，生病的孩子應該早上起來就衝一個涼水澡。
然而直到今天，普通感冒還是“不治之症”。人們目前找到最好的辦法是用鋅，鋅可以阻止鼻病毒增殖。如果在感冒出現的一天之內就開始服用鋅，患者的病程就能縮短一天或者幾天。家裡孩子病了，家長通常會讓孩子服用止咳糖漿，但科學研究表明，這種做法並不會讓孩子更快好轉。事實上，止咳糖漿還可能會帶來一系列並不經常發生但卻非常嚴重的副作用，比如痙攣、心悸，甚至死亡。美國食品藥品監督管理局（FDA）警告，2歲以下的嬰兒（這個群體正處於感冒最多發的年齡段）不應當服用止咳糖漿。
醫生往往還會給感冒病人開抗生素。這實際上毫無意義，抗生素只對細菌感染有用，對病毒絲毫起不了作用。有時候，醫生開抗生素，只是因為很難確診病人究竟是感冒還是細菌感染，還有的時候是焦慮不已的病人指望醫生做點什麼，醫生就開點抗生素作為回應。但抗生素不僅無法治感冒，還把我們所有人都置於另一種危險之中。抗生素濫用，促使細菌在人體和環境中演化出越來越強的抗藥性。一些醫生非但沒能治好他的病人，還提高了所有人遭遇其他疾病的風險。
3
對手？明師？
感冒這麼難治，一個原因可能是我們都低估了鼻病毒的威力。它的存在形態多種多樣，而科學家對其遺傳多樣性的瞭解，才剛剛開始。
20世紀末，科學家已經確認了幾十種病毒株，這些病毒株又基本來自兩個大的家族，一個叫A型人鼻病毒（HRV-A），另一個叫B型人鼻病毒（HRV-B）。2006年，哥倫比亞大學的伊恩·利普金（Ian Lipkin）和托馬斯·布里澤（Thomas Briese）在紐約市民中有類似流感症狀又沒有攜帶流感病毒的人身上找尋病因。他們發現，這些病人中，1/3攜帶了一種人鼻病毒，同之前大家所熟悉的A型和B型人鼻病毒都不是近親。利普金和布里澤將之命名為C型人鼻病毒。在那之後，科研人員在全世界範圍都發現了C型人鼻病毒的蹤影。而不同地域發現的病毒株，彼此之間的遺傳差異並不大，這意味著它們是幾百年前才出現，然後迅速蔓延到全世界的。
圖源：視覺中國
發現的鼻病毒株越多，就越有助於科學家瞭解它們的演化。所有人鼻病毒的核心遺傳信息都一樣，這些核心信息隨時間變化並不多，但同時，鼻病毒基因組中有些部分卻演化得非常快。這些基因序列似乎能幫助病毒躲過我們免疫系統的截殺。哪怕人體制造出能抵抗一種病毒株的抗體，另一些病毒株也能攻入人體，因為先前生產的抗體並不能和它們表面的蛋白結合，也就無法對它們進行識別和攻擊。
與這一假說相呼應的是，通常每年人都會被幾種不同的人鼻病毒株感染。人鼻病毒的多樣性讓它們特別不容易被制服。例如某個藥物或者疫苗，是通過攻擊病毒衣殼上一個蛋白質來發揮威力的，要是換了別的病毒株，表面的這個蛋白質可能採取的是另一種結構，那麼這個藥物或者疫苗就不起作用了。哪怕一株人鼻病毒只突變出一點抗藥性，自然選擇也能幫這個新突變發揚光大，很快更強的抗藥性就出現了。
鼻病毒的多樣性令人氣餒，但一些科學家仍然覺得找到治癒所有鼻病毒引起的感冒的方法是可能的。人鼻病毒的所有病毒株，核心基因都是大致相同的，這意味著這部分基因經不起突變。如果科學家找到對付鼻病毒核心基因的方法，就有可能控制疾病。
目前，目標已經初現端倪。鼻病毒核心基因裡，有一段遺傳物質摺疊成一個四葉苜蓿形環狀結構。這個環狀結構似乎在讓宿主細胞更快地複製鼻病毒基因上，發揮了關鍵作用。如果科學家能找到辦法，破壞苜蓿形結構，或許就能讓感冒銷聲匿跡。
但科學家應該這麼做嗎？答案並非顯而易見。人鼻病毒給人類公共衛生事業帶來了特別大的負擔，不僅僅因為感冒本身，更因為鼻病毒給更多有害的病原體打開了通向人體的大門。人鼻病毒本身的影響相對來說還是比較溫和的，大多數感冒都會在一個星期內痊癒，甚至鼻病毒檢測呈陽性的人中，有40%都不會有任何症狀。事實上，人鼻病毒還可能給宿主帶來一些好處。有非常多的證據顯示，孩童時期感染一些相對無害的病毒和細菌，得點無傷大雅的小病，年長之後因為免疫系統失調引起過敏和克羅恩病的概率反倒會減小。
[注：克羅恩病是一種慢性腸道疾病，主要症狀包括腹痛、腹瀉、疲勞，體重減輕及發燒等。]
人鼻病毒可以訓練我們的免疫系統，這樣未來遇到一些小刺激時，免疫系統就不會過度反應，而可以養精蓄銳，去攻擊那些真正的敵人。或許我們不該把感冒看成我們的老對手，而是一個常伴左右的明師。
4
威力驚人
再來說流感，它的歷史也可以追溯到中世紀，當時的醫生認為，天上的星星會影響他們病人的身體健康，有時候還會引發莫名其妙的高燒，病症在歐洲大陸上迅速蔓延，每幾十年就來一輪。
實際上，流感不斷帶給全球階段性的大災難。1918年一次嚴重的流感爆發，導致5億人患病，這可是當時1/3的世界人口，其中5000萬人喪命。即使在沒有大規模流行的年份，流感也讓人們損失慘重。世界衛生組織（WHO）估計，每年流感會影響到全球5%-10%的成人及20%-30%的孩子。每年，約有2500萬-5000萬人被流感奪去性命。
現在，科學家早已經知道流感並不是天賜的，而是一種極小的病毒所為。如同造成普通感冒的鼻病毒，流感病毒的遺傳信息也非常簡單，只有13個基因，其傳播途徑也與鼻病毒類似。流感病毒隨著病人的咳嗽、噴嚏和鼻涕飛沫擴散。人偶然吸入含有病毒的飛沫，或者摸了沾有病毒的門把手再摸嘴，就有可能成為下一個受害者。流感病毒進入鼻孔或者嗓子，落到氣管壁細胞上，繼而會鑽到細胞內部。在氣管壁上，它們從一個細胞擴散到另一個細胞，所到之處，氣管壁上的黏液和細胞破壞殆盡，就像割草機工作過的草地。
圖為流感病毒：橙色的是病毒的包膜，灰白色表示的是衣殼，裡面包著紫色的RNA片段。圖源：《病毒星球》
健康人感染了流感病毒，免疫系統在幾天內就會展開反攻。正因為如此，流感會引起一系列的症狀，包括頭疼、發熱、乏力，不過這些嚴重的反應通常會在一個星期內緩解。有些受害者就沒有這麼幸運了，流感病毒會讓身體出現漏洞，讓其他更嚴重的感染伺機而入，所幸這部分人只是少數。正常情況下，人體組織最外面一層細胞都行使著天然屏障的作用，幫助我們抵禦各種各樣的病原體。病原體會被黏液困住，接著，細胞就可以用表面的纖毛把它們清除掉，並迅速通知免疫系統有入侵者。然而，一旦流感病毒像除草機一樣把保護層破壞，病原體就可以長驅直入，引發危險的肺部感染，甚至危及生命。
流感造成了很多自相矛盾的效應，至今仍困惑著病毒學家。季節性流感對於那些免疫系統脆弱的人是最危險的，尤其是小孩子和老人，因為他們的免疫系統最可能出紕漏。然而在1918年的大流感中，免疫系統最穩固的青年卻最為脆弱。一個理論是說，流感的某些病毒株能刺激免疫系統做出過激反應，結果不但不能把病毒清除掉，反而摧毀了宿主。對此部分科學家並不買賬，他們相信這裡面一定有更合理的解釋。其中一種猜測是，1918年的流感病毒同1889年大流感期間的病毒相似，1918年大爆發時，老一代人攜帶了1889年獲得的抗體，這些抗體保護了他們。
[注：1918年大流感即1918年爆發的全球性流感，造成5000萬-1億人死亡。1889年大流感則為1889年爆發的俄國流感。]
5
病毒突變
雖然流感病毒的殺傷力仍然讓人捉摸不透，其來源卻已經非常確鑿。流感病毒源自鳥類，感染人類的所有流感病毒，都能在鳥類那裡找到身影。同時，鳥類還攜帶了更多不會感染人類的流感病毒。很多鳥類攜帶病毒，本身卻不得病，而且鳥被感染的不是呼吸道，而是消化道。病毒藏匿在鳥屎裡，健康的鳥喝了含有病毒的水，就會被傳染。
有時，某些禽流感病毒會流竄到“人間”。在養雞場工作的人或者在市場上屠宰家禽的人都可能成為第一批受害者。著陸到人類呼吸道里的禽流感病毒，看起來是跑錯了地方，實際上，人類呼吸道細胞表面的受體，和鳥類消化道細胞的受體非常相像。禽流感病毒能找到這些受體，再鑽到細胞裡面去。
不過，病毒從鳥類到人類的過渡，也並非如此簡單。禽流感病毒在鳥類體內繁衍所需的基因和在人體中的基因並不完全相同。比如，人比鳥類的體溫要低，這個差異意味著病毒內的分子想要有效工作，需要採取不同的結構。
因此，從鳥類跨越到人類的病毒，往往由於無法進行人際傳播而早夭。例如，從2005年開始，一個從鳥類傳播到人類的名為H5N1的流感病毒株，已經在東南亞讓數百人得病。這種流感病毒株比季節性流感要致命得多，因此公共衛生工作者緊密追蹤，採取各種措施阻止它擴散。年復一年，它始終沒能從一個人傳染到另一個人身上。
圖源：《文匯報》
H5N1病毒和它的人類宿主總保持著你死我活的關係，它們要麼被宿主幹掉，要麼就要了宿主的命。但大多數情況下，禽流感病毒可以適應我們的身體。它們每次複製，新病毒的遺傳物質都會出點小錯，我們稱這些小錯誤為“突變”。有些突變實際上沒有任何效果，有些則讓病毒不能自我複製，還有極少數突變能給禽流感病毒帶來繁殖優勢。
自然選擇了有利於病毒的突變。有些突變能改變錨定在病毒表面的蛋白的形狀，讓病毒更有效地攀附在人細胞表面，還有的突變能幫助它們進行人際傳播。
一旦某個病毒株在人體內穩定下來，就能在全世界範圍傳播，繼而建立起季節性的漲落節律。在美國，流感集中在冬季爆發。目前一個假說是，冬天那幾個月空氣乾燥，含有病毒的飛沫可以在空氣中飄浮數小時之久，增加了它們遇上新宿主的機會。其他時候，空氣潮溼，飛沫就容易積聚水汽變大，繼而落到地上。另有假說認為，冬季乾燥的空氣影響了人類呼吸道黏液正常發揮作用，給了病毒可乘之機。
6
基因重配
流感病毒藉助飛沫感染上新宿主，有時候新宿主細胞裡已經進駐了其他病毒。兩種不同的病毒在一個細胞裡生存和繁殖的時候，場面就會有點混亂了。流感病毒的基因存儲在8條DNA片段裡，當宿主細胞同時複製來自兩種病毒的DNA片段時，這些片段就可能混在一起。這樣，產生的新一代病毒就會不小心帶上來自兩種病毒的遺傳物質。這種基因混合的現象叫作基因重配，也就是病毒世界的“性”。人類生孩子的時候，雙親的基因會混合在一起，這樣，兩組DNA之間，就可能出現新的組合。通過基因重配，流感病毒也能把基因混合在一起造出新的組合來。
攜帶流感病毒的鳥類身上，有1/4都同時攜帶著兩種甚至更多種病毒株。病毒之間互相交換基因，就有可能獲得新的適應性狀，例如通過這個機制，它們就能從野生鳥類傳到雞，甚至傳到哺乳動物如馬或者豬的身上。在極個別的情況下，通過基因重配，來自鳥類和人的病毒的基因會組合到一起，為一場浩劫埋下種子。新的病毒株能輕易在人和人之間擴散。又因為這個新病毒株從未在人群中傳播過，因此它所向披靡，沒有什麼能放慢它擴散的腳步。
禽流感病毒一旦演化成人類的病原體，這些不同病毒之間會繼續交換基因。基因重配同樣可以幫助這些病毒躲過被消滅的命運。在人的免疫系統熟識流感病毒表面蛋白之前，它們早已通過小小的病毒性生活獲得了新的偽裝。
基因重配在最近一次大流感中起到的作用格外複雜。這次的新病毒株，叫2009年甲型H1N1流感病毒（Human/Swine 2009H1N1，“豬流感”），最初於2009年3月在墨西哥露面，那時它已經歷了數十年的演化。
科學家通過基因測序，追溯了這株病毒的源頭，最後確定到4株不同的病毒。其中最古老的一株，從1918年流感大爆發就開始感染豬了；第二株在20世紀70年代出現，那次是一株禽流感病毒感染了歐洲或亞洲的豬；第三株在美國出現，這次病毒又是從鳥類轉移到豬身上。到了20世紀90年代，這三株病毒合而為一，用科學家的話來說，這個新病毒經歷了三次基因重配。其後，它悄無聲息地在大型的封閉農場裡，在豬和豬之間互相傳播。三次基因重配的產物後來又和另一個豬流感病毒發生重配，最終具備了感染人類的能力。
現在看來，2009年的甲型H1N1流感病毒，是在2008年秋完成的“物種遷移”，在其後幾個月時間裡一直在感染人，直到2009年春天，終於受到了人們的關注。公共衛生工作者意識到新的大流感來襲，他們立馬在全球範圍內進行圍追堵截。儘管如此，2009年甲型H1N1流感病毒仍然在全球肆虐，和之前的大流感一樣，它感染了全球10%-20%的人口。美國手忙腳亂地開始研發針對甲型H1N1流感病毒的疫苗，但疫苗直到同年秋天才就緒，而且針對病毒的免疫效果也一般。所幸，這次甲型H1N1流感病毒的致命性沒有1918年大流感那麼強，但也奪走了25萬人的性命，之後才銷聲匿跡。
圖為2009年5月18日的日本，一名醫護人員將患者送抵神戶市收治甲型H1N1流感患者的中央市民醫院。圖源：任正來|新華社
一株禽流感病毒，可能只需要幾個簡單的突變，就搖身變作能夠感染人類的新流感病毒，基因重配更會加速這個過程。沒人知道什麼時候，也沒人知道哪個病毒株會完成這個遷移。
然而，面對病毒演化，人類也不是隻能束手就擒，我們仍然能採取一些措施來限制流感的傳播，例如勤洗手就是一招。與此同時，科學家也在追蹤流感病毒的演化過程，儘量優化對下次流感季中最危險病毒的預測，不斷學習如何做出更有效的疫苗。目前，儘管人類在同流感病毒的對決中還不佔上風，但起碼得病的時候，我們不再只能祈求星星的照看了。
閱讀更多 天天讀報會 的文章
