新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情爆發以來，確診人數已超6萬，而治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥目前空白，因此，研製適用新型冠狀病毒肺炎的藥物成為重要攻關方向。
為此，中科院文獻情報中心啟動了新型冠狀病毒臨床試驗涉及的化學藥物的情報研究工作，梳理分析了目前臨床試驗中涉及的藥物，分析了其中八種化學藥物相關的國內外專利佈局情況和麵臨的專利壁壘，並就我國抗新型冠狀病毒化學藥物的專利佈局和研發工作提出建議，以期為我國藥物研發攻關提供支撐和啟發。
本次針對八種化學藥物：氯喹、蘆可替尼、達蘆那韋、克力芝、阿比多爾、法匹拉韋、羥氯喹、瑞德西韋開展分析。
本文是系列報告的第六篇——法匹拉韋：新型冠狀病毒肺炎臨床試驗藥物專利分析。檢索日期截止到2020年2月6日，數據來自Cortellis數據庫、PubChem數據庫和Incopat數據庫。法匹拉韋
法匹拉韋（Favipiravir）是由富士膠片集團旗下的日本富山化工業株式會社研發的一種藥物，化學名為：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，英文化學名為：6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide，分子式為C
5H4FN3O2，其曾因被認為對埃博拉出血熱具有療效而受到關注，科技部生物中心在國家衛健委新聞發佈會中提及法匹拉韋具有抗病毒活性。其作用機制是通過抑制病毒RNA聚合酶進而阻斷病毒RNA的合成，從而起到抗病毒的作用[1]（如圖1）；同時，法匹拉韋對哺乳動物細胞內的RNA合成不產生抑制作用，因此是一種相對安全的抗病毒藥物[2]。研究發現法匹拉韋對HIV、SARS、埃博拉病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、黃病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、甲病毒、腸道病毒和裡夫特裂谷熱病毒等都有一定的體內或體外抗病毒作用[3]。
圖1. 法匹拉韋作用機制[4]
介於法匹拉韋藥物對於新冠肺炎的潛在療效，以下對我國關於法匹拉韋藥物的相關專利和研發事件進行梳理，從而為管理人員、科研人員等相關人員掌握信息提供依據。
2016年6月23日，日本富士膠片公司就法匹拉韋有效成分的專利，與我國製藥公司浙江海正藥業簽訂了專利許可協議，這是富士膠片首次就其專利與國外製藥商簽訂許可協議[5]，許可共涉及5件中國發明授權專利，均是由日本富山化學工業株式會社持有，其中2項的專利權已經20年期滿失效，另外3項在分別在2028年、2030年和2031年失效，詳情見表1；
表1：浙江海正獲得專利許可清單[6]
- 2020年2月4日，科技部生物中心在國家衛健委新聞發佈會中報道已篩選法匹拉韋等抗病毒藥物開展新冠肺炎治療臨床試驗[7]；
- 2020年2月15日，科技部生物中心在國務院聯防聯控機制發佈會中報道法匹拉韋開展的臨床試驗初步顯示了較明顯的療效和較低的不良反應[8]；
- 2020年2月16日，浙江海正藥業股份有限公司的仿製藥法匹拉韋片在國家藥監局獲批上市（批件見圖2），產品適應症為用於治療成人新型或再次流行的流感（僅限於其它抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時使用）[9]。
圖2：海正藥業法維拉韋片藥品註冊批件[9]
1. 專利佈局趨勢分析
圖 3 法匹拉韋相關專利申請趨勢
截至檢索日，共檢索到法匹拉韋相關專利65項。首件申請是1999年日本富山化學工業株式會社的“含氮雜環羧酰胺衍生物或其鹽以及含有二者的抗病毒藥”專利，該專利在全球25個國家或地區均提交了專利申請，屬於法匹拉韋藥物的基礎發明。
隨著該藥物研究的不斷進行，專利申請也在同步跟進。從整體申請趨勢看，2011年相關專利申請數量最多，包括日本富山化學工業株式會社申請3件、中國臺灣國家衛生研究院申請2件、美國的吉利德公司、Kineta公司、Adamas藥物公司、Alios生物藥公司、BioCryst製藥公司各申請1件，其中富山化學工業株式會社的專利主要圍繞法匹拉韋藥物的化合物製備方法及改進，中國臺灣國家衛生研究院主要圍繞治療病毒感染的香豆素化合物、喹啉化合物。
中國大陸最早申請關於該藥物的相關專利是中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所在2012年申請的“3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨類化合物及其用途”，該發明中的化合物具有生物利用度高，體內作用時間長等明顯優點，屬於藥物的改進。
2. 逐年專利技術佈局方向分析
圖4 法匹拉韋逐年專利技術佈局方向
法匹拉韋藥物的專利技術佈局年度趨勢可以劃分為三個階段：
第一個階段是2010年之前，這個階段的專利申請均圍繞藥物的化合物及組合物；
第二個階段是從2010年至2014年，這個階段開始出現藥物的製劑和用途專利，如日本富山化學工業株式會社2010年申請的藥物片劑專利（US13256075），美國格穆斯藥業股份有限公司2010年申請的用於治療甲型流感病毒（例如H1N1、H3N2和H5N1，及其突變）或冠狀病毒（例如引起嚴重急性呼吸綜合徵的病毒，“SARS”）的用途專利；
第三階段是2014年之後，這個階段開始出現較多的製劑、晶型、製備工藝專利。
3. 各國專利技術佈局方向分析
圖5 法匹拉韋各國專利技術佈局方向
日本是法匹拉韋藥物相關專利的主要佈局國，佈局技術方向主要是化合物、製劑及組合物，美國位居第二，主要佈局較多的用途專利，中國的專利佈局數量位居第三，以製備工藝和製劑為主，化合物專利佈局力度較弱，唯一的化合物專利是中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所2012年申請的“3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨類化合物及其用途”（WOCN12077679）。
各技術方向詳細專利技術清單如下。
表2 法匹拉韋藥物化合物專利
表3 法匹拉韋藥物組合物專利
表4 法匹拉韋藥物晶型專利
表5 法匹拉韋藥物製劑專利
表6 法匹拉韋藥物製備工藝專利
表7 法匹拉韋藥物用途專利
4. 專利申請人分析
法匹拉韋的相關專利主要是日本富山化學工業株式會社持有，隨後是美國Alios生物藥公司，山東省藥學科學院、威海貫標信息科技有限公司和中國臺灣國家衛生研究院。此外，成都新恆創藥業有限公司、鄭州大學、北京阜康仁生物製藥科技有限公司、濟南大學、南京華威醫藥科技開發有限公司、大連鴻凱化工科技發展有限公司、山東齊都藥業有限公司、石藥集團中奇製藥技術(石家莊)有限公司、中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所和中南大學10家機構也圍繞該藥物進行了專利佈局。
表8 法匹拉韋相關專利申請人分佈
5. 結論
本文通過對法匹拉韋藥物相關專利的分析，得到如下結論：
（1）法匹拉韋藥物的專利技術佈局年度趨勢可以劃分為三個階段，第一個階段是2010年之前，專利申請均圍繞藥物的化合物及組合物；第二個階段是從2010年至2014年，出現藥物的製劑和用途專利佈局；第三階段是2014年之後，技術佈局主要圍繞製劑、晶型、製備工藝。
（2）日本是法匹拉韋藥物相關專利的主要佈局國，日本富山化學工業株式會社是主要專利持有者，技術方向圍繞化合物、組合物和製劑方面，其於2016年就法匹拉韋有效成分的專利與中國海正藥業通過專利許可的方式獲取專利收益；美國專利佈局數量位居全球第二，佈局了較多用途專利，如美國美國格穆斯藥業股份有限公司2010年申請了該藥物用於治療甲型流感病毒或冠狀病毒（如SARS）的用途專利。
（3）我國的科研機構、企業和大學圍繞法匹拉韋已經進行了一定的專利佈局，但是主要集中在製備方法和劑型的改進上，化合物專利佈局力度較弱，面臨較高的專利壁壘。
[1]趙旭, 周辛波, 鍾武, 李行舟. 抗病毒藥物——法匹拉韋[J]. 臨床藥物治療雜誌, 2015(04):22-26.
[2]劉葵葵, 鄧玉曉, 封靜, 王伶. 法匹拉韋中有關物質的HPLC法測定[J]. 中國藥師, 2018, 21(4): 739-742.
[3]魏娜, 王彩霞, 劉喜寶, 屈慧新. 抗病毒新藥法匹拉韋研究進展[J]. 醫藥導報, 2016(2):168-170.
[4]海正藥業回應：法匹拉韋流感適應症已報產，考慮申請新冠肺炎臨床試驗, 2020-02-11,http://www.pharmcube.com/news/article/4700?index=news.
[5]日本富士膠片與中國企業簽訂“法匹拉韋”專利授權協議，2016年6月23日，http://japan.people.com.cn/n1/2016/0623/c35463-28472568.html
[6]法匹拉韋獲批上市，對新冠肺炎臨床療效較好，專利許可費兩千萬加銷售分成，2020年2月16日，https://mp.weixin.qq.com/s/Ln8ffEsVMKnUkGaqOpFDDA
[7]科技部：正在開展抗病毒藥物篩選工作,2020年2月4日， http://www.gov.cn/xinwen/2020-02/04/content_5474608.htm
[8]法匹拉韋治療新冠肺炎臨床試驗初步顯示較明顯療效，2020年2月15日，http://www.bjnews.com.cn/news/2020/02/15/689975.html?from=timeline&isappinstalled=0
[9]國內首個法匹拉韋仿製藥獲批上市，正進行治新冠肺炎臨床試驗, 2020年2月16日，https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6019260
供稿：中科院知識產權運營管理中心
中科院知識產權信息服務中心
呂璐成、鄭麗麗、趙亞娟
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