它輕輕地給基因戴上了一頂美麗的帽子。這頂帽子如樂章的修飾音一樣，讓基因更加迷人，引無數科學家夜不成寐，相思斷腸。
1953年，美國人沃森和英國人克里克懷著激動的心情，狠狠地掐了一下自己。在確定不是做夢以後，他們就在《自然》雜誌上發表了一份研究成果：雙螺旋模型是DNA分子的存在形式，還是DNA自我複製的途徑。
這份舉世聞名的報告，最終讓他們分享了1962年的諾貝爾生理學或醫學獎。
早在1909年“基因”概念就已經被正式提出，但直到DNA雙螺旋結構被解封印以後，人們對基因的研究熱情彷彿被一下子點燃，科學家開始如痴如醉地琢磨基因，不斷解碼雙螺旋結構中隱藏的秘密，並嘗試人為改造它，比如這導致了一度甚囂塵上的轉基因之爭，以及在天使與魔鬼之間徘徊的基因魔剪crispr。
但是，在基因研究的歷史長河中，還有幾朵浪花。儘管當時水花很小，但現在發現，水花正在迅速擴大蔓延。它輕輕地給基因戴上了一頂美麗的帽子。這頂帽子如樂章的修飾音一樣，讓基因更加迷人，引無數科學家夜不成寐，相思斷腸。
塵封基因的鎖
DNA甲基化，就是C位上一個毫不起眼的小修飾：胞嘧啶嘧啶環第5位碳原子上新增了一個甲基基團（-CH3）。它沒有改變DNA序列，但它所起的作用無人可比，非同尋常。它能調節個體的生長、發育、基因表達模式以及基因組的穩定性，並且這種修飾還能被穩定傳遞下去。
一切的一切，只因為這頂帽子，其實是一把鎖，一把塵封基因的鎖。
如果我們心中有了秘密，我們會怎麼做？我們會把寫有這個秘密的日記層層上鎖，放進只有自己才能找到的箱底。悄悄掩上心門塵封心中的秘密，不再開啟。
同樣，DNA上，也有許多秘密是不能被開啟的。比如轉座子，可以從原位上單獨複製或斷裂下來，環化後插入另一位點，調控後序的基因。轉座子在基因組裡跳來跳去的結果，就會把基因組搞得一團糟，會引起很多問題，如腫瘤、自閉症等。必須將其封印在原地。
DNA甲基化就是用來封印這些壞小子的“鎖”。甲基化達到一定程度時常規的B-DNA會向Z-DNA過渡。由於Z-DNA結構收縮，螺旋加深，使許多蛋白質因子賴以結合的原件縮入大溝。說好的白首不分離，我卻眼睜睜看著你離我而去，轉錄還沒有起始，基因就被塵封失活。
另外，序列特異性甲基化結合蛋白(MBD/MeCP)可與啟動子區的甲基化CpG島結合，阻止轉錄因子與啟動子作用，從而阻抑基因轉錄過程。
腫瘤與甲基化
DNA甲基化在以下幾個方面造成腫瘤發展、轉移、惡化：一是甲基化的CpG島二核苷酸中的胞嘧啶以較高的頻率脫氨基變成胸腺嘧啶，造成基因突變；二是抑癌基因和DNA修復基因由於超甲基化而沉默；三是癌基因甲基化水平降低而活化；四是基因組總體甲基化水平降低使轉座子、重複序列活化導致染色體穩定性下降。
近年，多篇重磅文章闡述了DNA甲基化在腫瘤風險預測，藥物聯合治療等方面的重要進展。
DNA甲基化是理想的標記物
來自於加州大學聖地亞哥分校醫學院、中山大學腫瘤防治中心、西京醫院等研究機構的科研團隊，發現DNA甲基化檢測4種常見癌症（肺癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌）準確率達到95%。此外，甲基化檢測還能夠準確識別97%大腸癌肝轉移和94%的大腸癌肺轉移病例。（《DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of commoncancers》，《PNAS》，在線發表）
“由於10%的癌症屬於轉移性病變或者來源不明，所以癌組織的來源鑑定是選擇有效治療手段的關鍵。藉助DNA甲基化檢測，有望解決10%的未知，可確定腫瘤來源。”文章作者、加州大學聖地亞哥分校藥理學教授Michael Karin解釋。
DNA甲基化檢測可以應用於更多不同種類的癌症診療中。只需要少量的組織就可以完成檢測。
2018年2月《NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY》發表了題為“Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges”的綜述，指出基於表觀遺傳，特別是DNA甲基化的檢測，能夠滿足腫瘤風險預測的各項需求，為腫瘤風險篩查和預防提供了新的機遇。
文章詳細羅列了有價值的甲基化標記物。
基於DNA甲基化標記預測腫瘤風險的研究彙總
（NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018）
DNMTs抑制劑通過抑制DNMT活性以逆轉異常的DNA甲基化。第一個表型修飾藥物為5-azacytidine及其類似物5-aza-2'-deoxycytidine（5-aza-CdR），經FDA批准用於白血病前骨髓增生異常綜合徵的治療。臨床表明應用5-aza-CdR可提高部分IV期小細胞肺癌患者生存率，但該藥也存在著不可忽視的毒副作用，如特異性不強，不能針對某一特定抑癌基因進行靶向治療；高劑量的5-aza-CdR可能誘發腫瘤的轉移，因此臨床應用受到了很大限制。
2017年底，《Cell》發表了一項新型藥物聯合治療腫瘤的研究成果。在NSCLC小鼠模型中，聯合使用DNA甲基轉移酶抑制劑（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）聯合組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACis）實現了強大的抗腫瘤反應，逆轉了腫瘤的免疫入侵，並使T細胞由耗竭狀態轉為記憶和效應T細胞表型。在突變型NSCLC小鼠模型中，藥物聯合治療給藥三個月，抑制了良性肺腺瘤的惡性轉化，肺部腫瘤面積減少了60%。和細胞繫結果一致，癌細胞增殖被抑制。接受模擬治療（mock treatment）的對照組小鼠則出現了肉眼可見的肺腺癌。在侵襲性NSCLC小鼠模型中，藥物聯合療法給藥1個月，不僅抑制了原發瘤的快速生長，而且顯著降低了轉移瘤的發生。
接下來，研究人員將開始在NSCLC患者中進行臨床試驗。讓我們翹首以待好消息。
腫瘤表觀治療靶點，紅色為已經在臨床應用或正在臨床試驗中的靶點（Science 2017）
表觀遺傳藥物聯合治療研究（Cell 2017）
一座富礦
自生殖細胞形成開始，甲基化就調控著生命的每一個進程。
精子和卵子形成過程中，就存在甲基化。而在受精卵最初幾次卵裂中，去甲基化酶大清洗DNA分子上幾乎所有從親代遺傳來的甲基化標誌；當胚胎植入子宮時，一種新的甲基化會快速塑整個基因組。錯誤甲基化模式的建立將引起如Prader-Willi綜合徵、Angelman綜合徵和脆性x染色體綜合徵等。
生命成長之中，各種異常甲基化又和腫瘤的發生發展密切相關。
還或許隱藏著衰老的生物學秘密。
DNA甲基化是一座蘊藏著無窮寶藏的富礦，科學家們正在努力地挖掘，破解基因的秘密，尋找對抗腫瘤的利刃，希冀變為現實的不老傳說。
2018首屆國際癌症大會
暨第四屆全國腫瘤代謝年會
大會地點：中國 上海
2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會（ICC & CMT）將於2018年10月12-14日在上海召開。
腫瘤甲基化將作為重頭議題，登陸本屆國際大會盛典！
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