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EGFR陰性，有沒有可能口服靶向藥物有效？

2016年整理過這樣的數據，當時為什麼專門整理這樣的數據呢，因為工作之中發現有些人明明EGFR陰性，但是口服靶向藥物效果很好，雖然這樣的病例很少，但是確實有。

收集的EGFR陰性的肺癌數據裡，有108名患者後線口服過第一代靶向藥物。總體數據結果看，EGFR陰性吃靶向藥物效果比化療差。但這裡面竟然有10個病人口服靶向效果很好，而且有一個規律，這10個人中有9個都是不吸菸的。

分析一下為什麼有一小部分EGFR陰性肺癌口服靶向藥物有效呢？

我們國內在11年至17年檢測EGFR基因的方法絕大多數是ARMS法，但是這種方法只能檢測出29種組合的常見EGFR突變，而對於其他如R831H等很罕見突變是檢測不出來的。

此外，有些患者外周血檢測EGFR基因陰性，他口服靶向藥物也可能會有效，因為外周血檢測敏感度只有組織的百分之七十左右，不一定很準確。

但是有一點一定要明確：如果組織檢測出來EGFR陰性，首先是不能考慮用特羅凱、凱美納等靶向藥物的。因為總體來說效果肯定不如化療。但是如果化療、免疫或者安羅替尼均失效時，可以嘗試一下，尤其是過去不曾吸菸的，可能給你帶來希望。

醫療科普徐醫生

你好，很高興回答你的問題。

能不能服用靶向藥這個問題與靶向藥物使用說明書上的適應症有關係。

與傳統化療藥物不同，靶向藥物作用更加精準，一般只會作用於癌細胞或者癌細胞特定的信號通路從而達到殺死腫瘤細胞作用，而對正常細胞不會造成傷害。靶向藥物說明書上一般會有認可的檢測方法甚至是伴隨診斷試劑，比如乳腺癌裡常常用到的赫賽汀一般用於IHC檢測3+或者FISH檢測陽性，這裡就不要求必須發生突變才能使用靶向藥，這是因為腫瘤機制的原因，赫賽汀只能對乳腺癌裡HER2基因過表達的癌細胞發生作用。當然也有些靶向藥物是針對基因突變的比如用於肺癌的易瑞沙，它的說明書就明確要求時EGFR基因突變檢測陽性才可以使用。因此，針對不同腫瘤使用不同靶向藥物時因為腫瘤機制不一樣，所以不一定都是基因發生突變的。

以上是我個人的觀點，希望對你能有幫助。

南醫三院

基因檢測沒突變能不能使用靶向藥？

現實中卻有檢測突變卻吃藥沒效果的，也有檢測不突變吃藥卻有效果的，問題出在哪裡？

穿刺做不可能把所有癌細胞都取出來，如果取的癌細胞裡沒有突變，當然檢測不到，但不代表其它癌細胞沒有相應突變，或者只有少量突變的被取到了，測出了突變，但靶向藥處理掉這少量細胞後就沒效了，這就是靶向效果因人而異差別很大的原因。是由相應突變發生早晚癌細胞具有相應突變數量決定的。

排除這個問題，還有現實中存在的技術操作問題。

首先，目前的基因檢測機構魚龍混雜，是否有具備相應的資質，設備，技術，是要患者客觀分辨選擇的，華大去年的事件引起很大關注，試想上市公司尚有不足，小公司呢？所以大家還是要儘量分辨所選機構的實力，與技術人員溝通了解其應用檢測技術和設備。

其次，由於技術各種原因，穿刺做的比胸水好，最差的是抽血。所以身體條件允許儘量穿刺。

最後，靶向藥分單靶點或者多靶點，廣譜的很多是不需要做基因檢測就可以服用，當然不存在上述情況。

單靶點靶向藥基因檢測不到，首選其它廣譜靶向藥，或化療或者免疫療法，如果沒有其它合適方案，那也應該盲試一下。過段時間再做一次基因檢測，看是否有新的突變發生，一旦有新的靶點，那也就增加了患者的生存機會。

zejin360

據權威統計，我國每年新發腫瘤病例約為8550例/天，每分鐘有6人被診斷為癌症，有5人死於癌症，腫瘤的防治形勢極其嚴峻。

靶向藥物相對常規化療藥物來說具有很明顯的優點，但並不是所有腫瘤患者都可以口服靶向藥物進行治療，靶向藥物只適用於特定基因突變患者。因為它是針對腫瘤基因開發，能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特徵性位點，通過與之結合（或類似的其他機制），阻斷腫瘤細胞內控制細胞生長、增殖的信號傳導通路，從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。由於這樣的特點，靶向藥物不僅療效好，而且副作用小。

美國食品藥品監督管理局(FDA)規定，基因檢測是靶向藥物治療的必要前提，只有相應基因突變的患者，才能成為靶向治療的適用對象。FDA已經強制要求用藥前進行EGFR、KRAS等基因檢測。至2013年12月，FDA已經批准超過200個需要患者基因信息指導才能準確治療的藥物

根據NCCN腫瘤學臨床實踐指南建議，腫瘤個體化用藥基因檢測是服用靶向藥物時必檢項目

美國國立綜合癌症網絡《結直腸癌臨床實踐指南》中明確指出，（1）所有轉移性結直腸癌患者都應檢測KRAS基因狀態；（2）只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR抑制劑（如愛必妥和帕尼單抗）治療。

以下為常見靶向藥物與基因檢測位點對照表：

因此，強烈建議在選用靶向藥物前一定要做相關基因的突變檢測，以確定是否適合用藥。如沒有相關基因的突變或者擴增等，卻使用靶向藥物，不僅可能無效，反而會花費大量不必要的金錢。

一起聊基因

目前的靶向藥物有兩大類，一是直接作用於腫瘤細胞的靶向藥，要求有相應的突變靶點；二是抗血管生成的靶向藥，不需要做基因檢測。

一、作用於腫瘤細胞的靶向藥物

這類藥物的作用靶點為腫瘤細胞，所以如果該腫瘤有相應的基因突變靶點，這類靶向藥物就能阻斷腫瘤細胞的生長，效果良好，而沒有相應的突變靶點的藥物，一般不建議服用。

沒有突變點，就意味著腫瘤細胞的增長和該靶向藥物阻斷的靶點無關。比如：凱美納、易瑞沙，阻斷的是EGFR19號和21號外顯子突變的癌細胞，而如果沒有這兩個點的突變，這兩個藥物就成了無的放矢了。

但在沒有更好辦法的情況下，也可以嘗試應用，但有效率低。

二、抗血管靶向藥物

這類藥物並不是直接拮抗腫瘤細胞的增長，而是阻抗腫瘤血管的生成，阻斷腫瘤的血液供應，從而間接達到抗腫瘤的目的。這類藥物的作用靶點是血管內皮生長因子，不是腫瘤細胞，所以，也就不依賴於腫瘤有沒有基因突變，也不需要做基因檢測。比如：貝伐單抗，國產的阿帕替尼，多靶點的安羅替尼等，都不需要做基因檢測。

綜上，作用腫瘤細胞的靶向藥物是需要有基因突變的，而作用於血管的靶向藥不需要做基因檢測。

深藍醫生

不建議！因為這些都是針對特定靶向基因的，且有副作用。

我們公司在印度有子公司，同事來往會帶，我也零星幫朋友帶過，可以向我瞭解，如果在南京最好了，可以面聊。

不過需要提醒的是，這些藥都是針對特點基因靶點的，需要做基因檢測是否有對應靶點。當然，如果是覺得國內太貴才走印度買，那是比較合適的。

印度同類藥一般是國內價格十分之一到二十分之一。

好吃博士

沒有基因突變靶向藥物也可能有效！

精準醫療這碗雞血沸騰了，一種趨勢是逐漸神話“基因檢測”，如果一個患者存在基因突變，則對應基因突變靶點的靶向藥物就是有效的，這已經被證明不是這樣，因為有些藥物的療效還與腫瘤病灶部位、腫瘤微環境是有關的，同樣存在突變基因肺癌有效的靶向藥物，其他癌種就不一定有效。

另外一個問題是沒有檢測到基因突變，就可以證明靶向藥物一定無效嗎？就必須一直放化療而不要有任何試試、僥倖的心態嗎？

第一個僥倖的故事

第一個故事，病友A最開始組織樣本是送檢到某家基因檢測公司，結果樣本不合格，不能進行基因檢測，而被退回來了。不得已就送檢到另一家基因檢測公司，這一家公司對樣本沒有那麼挑剔，檢查結果為EGFR陽性，合併cMET基因擴增，但是擴增倍數是2倍多一點。推薦使用靶向cMET的克唑替尼、卡博替尼（XL184）等。但是患者使用184的效果並不好，這讓人很困惑，按照基因檢測的邏輯，應該是MET基因擴增導致的EGFR第一代TKI耐藥，所以特羅凱聯合XL184是有效的才對，但是結果是無效的。

關於cMET基因擴增，這是EGFR基因靶點耐藥的一個原因，但是擴增多少倍算是擴增了，這個倍數究竟是多少，2倍還是3倍，是否DNA水平的cMET擴增就一定導致MET蛋白高表達，MET蛋白高表達就一定會耐藥嗎？這些答案是不確定的，我自己也不知道答案，而且應該沒有人可以給出肯定的“是”或者“否”的答案。

最後根據概率，盲試了AZD9291（奧希替尼），畢竟這個是EGFR第一代TKI耐藥的主要原因，佔了60%的概率。雖然使用胸水沉澱組織樣本做的基因檢測，而且明確地檢測到了EGFR的19外顯子突變，而且確實沒有檢測到T790M突變，原則上這根本不是使用azd9291的理由。但是確實情況不樂觀，患者也決定試試了。結果幾天下來體感就明顯變好，腫瘤標誌物也在快速下降，我自己為患者高興，嗯，可以這麼說這幾天我最高興的事情就這個了。但我也重新刷新了我的認知——基因檢測是一個技術，但不是命運審判的神器。

第二個僥倖的故事

病友B最開始診斷的時候就檢測了EGFR和ALK基因突變，結果都為陰性。後來又使用外周血做檢測樣本做206個基因的檢測結果仍為陰性，最近患者出現了胸水，於是開始了各種奔波取胸水、檢查胸水裡癌細胞的比例、將胸水離心做成石蠟標本，郵寄基因檢測公司再次做檢測，結果仍為陰性。順便做了PD-L1的檢測，結果也是陰性……

當家屬說盲試針對EGFR靶點的第三代靶向藥物AZD9291有效，腫瘤開始明顯縮小了，我的大腦開始黑屏，重新狠狠地刷新了一下。要知道這個患者使用診斷時術後的組織樣本做過EGFR檢測，後面的兩次檢測都是在全國知名的基因檢測公司做的，技術上我自己感覺是應該靠譜的。但是為何是陰性呢？患者最開始診斷後盲試的易瑞沙也是有效的，雖然時間只有3個月，但是病情進展後，就開始使用化療了。越過了一次次磕絆，終於僥倖地，靶向藥物有效。但是也許很多患者沒有這個幸運。

其他報道

1、案例1

一個十歲的小患者被診斷為低分化肺部粘液表皮樣癌，這種類型的腫瘤約佔所有肺癌的0.1-0.2%，肺部粘液表皮樣癌沒有標準的治療方案，但是最近也有報道說EGFR突變陰性的肺部粘液表皮樣癌患者對吉非替尼（易瑞沙）是敏感的。研究者對這個10歲的小患者使用了易瑞沙（使用劑量為每天125mg），雖然患者的EGFR基因突變是陰性的，但是觀察到了療效。

如上圖所示，患者接受右中葉、下葉切除術，淋巴結清掃術，手術後使用吉非替尼治療18天后體重開始增加，手術後一個月的胸部CT發現無復發，隨訪22個月，沒有腫瘤復發，文獻上給出的結論是：預示著治癒。

有研究報道CRTC1基因和MAML2基因發生融合，形成一個融合基因，這個融合基因在50%以上的肺部粘液表皮樣癌被發現，這個融合基因可以上調AREG這個基因，該基因編碼了EGFR基因的配體蛋白，易瑞沙是可以抑制過表達EGFR導致的活性的，因此根源可能在這裡。

所以目前的研究認為雖然EGFR基因突變陰性，但是易瑞沙也有效的原因可能是這樣的。也就是歪扭七八地拐了幾下子，還是間接性地起到了抑制的效果。考慮到一多半的肺部粘液表皮樣癌存在那個融合基因突變，那麼是否一多半的患者可以使用易瑞沙獲益呢，這期待和呼籲臨床研究者做些較大規模的人群，給這部分比例不高的患者一個交代。

2、案例2

另一篇文獻報道的案例是年長的抽菸患者，在二線治療中對特羅凱（厄洛替尼）敏感有效，該患者為什麼在二線使用特羅凱呢？因為EGFR基因突變是陰性的，原則是不可能從特羅凱治療中獲益的。

這名71歲的患者是吸菸者，最開始接受化療，二線使用了特羅凱，計量為每天150mg，18天后在臉上和脖子上發生3級皮疹，因此停藥了2周，重新使用特羅凱100mg每天，皮疹降低為1級。當皮疹症狀改善後，開始將計量重新恢復至每天150mg。

如上圖所示，患者的三個病灶結節都隨著特羅凱的使用開始縮小，即特羅凱確實有效。但是患者使用的檢測確實是EGFR陰性，這又是為什麼呢？

可能的解釋

EGFR基因突變陰性的患者使用靶向藥物有效，這應該不是特別的個案，有專家建議EGFR陰性的患者在二線也需要給靶向藥物治療的機會。對於EGFR基因檢測陰性而使用靶向藥物有效的原因，可能有以下幾點：

第一、本來存在EGFR基因突變，但是沒有測出來。只是檢測技術的靈敏度，或者取樣的偏差和腫瘤的異質性等，導致雖然存在這麼個突變，但是沒有檢測出來。尤其是血液樣本中腫瘤細胞裂解釋放的DNA濃度低，胸水樣本中癌細胞的比例較少等，這些因素都可能導致檢測結果陰性。

第二、EGFR基因沒有突變，但是存在EGFR蛋白高表達，即EGFR蛋白數量增多了，驅動腫瘤的發生。這個時候使用小分子酪氨酸酶抑制劑類靶向藥物也是有效的，這不像是腸癌使用愛必妥，肺癌患者EGFR高表達使用TKI即可獲益，具體請參考下圖。

第三、是其他的基因發生突變驅動了腫瘤的增殖，但是被激活的信號通路恰好經過EGFR這個靶點。也就是本來沒有EGFR什麼事情，是其他地方搗亂，只是從EGFR這裡借一條路而已。但是如果使用易瑞沙或特羅凱，這些藥物抑制了野生型EGFR蛋白的活性，起到了抗腫瘤的功能。

當然，也有可能存在這麼一個情況，易瑞沙這些藥物不知道怎麼歪打正著地抑制了某個蛋白，起到了抗腫瘤的活性。但是腫瘤本身很複雜，誰也不知道具體原因可能會是什麼。

基因檢測是一項非常重要的技術，這讓人們在分子水平認識了腫瘤，即腫瘤是一種基因病，進而延伸出基於基因突變的靶向治療。基於基因檢測進行靶向治療也被寫入了國內外的腫瘤指南里面。

這篇文章也並非對“基因檢測這一技術的價值”進行懷疑，基因檢測無疑是腫瘤精準醫療的利器。我們只是給廣大病友提供一個線索和警示。警示就是基因檢測技術不是100%的準確，檢測到基因突變使用靶向藥物不一定有效，沒有檢測到基因突變不一定靶向藥物無效。

癌度建議病友在做基因檢測時，儘可能多做一些基因，因為二代基因檢測技術現在非常便宜，檢測五六十個基因價格五六千，上千個基因也降低到萬元以下了，單獨測一個基因，兩個基因價格也不低的。

我們有時會認為檢測那麼多基因又沒有藥物，但是檢測那麼多基因可以找到驅動腫瘤的基因是什麼，儘量在較小的組織樣本里沒有漏檢基因，因為假如就檢測一個EGFR，如果是陰性，是究竟沒有突變呢？還是檢測技術和樣本的問題。

當然癌度也不敢說檢測基因數目多就一定解決了這個問題，因為腫瘤太過於複雜，不只是信號通路的交叉，還有表觀遺傳學修飾，測的基因數目多隻是可能避免一些錯誤和遺憾。對於抗癌的這場戰役，除了堅強、勇敢之外，還有一個就是“永不放棄”，即便是基因檢測是沒有突變的，也可能靶向藥物是有效的。

癌度

靶向用要是一種精準醫學用藥，相應的靶點對應相應的藥物，由於個體差異不同，據研究表明，如果不做靶向藥物基因檢測，有四分之三的患者對靶向藥是陪療。只有找到合適靶點的藥物，可以節約成本和時間。詳情可諮詢頭像上的號碼

關鍵字: 靶向 陰性 健康