2月份美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员发表在国际知名期刊《Nature》的一项新研究有望突破这一长久以来的瓶颈。
里德尔团队人员从患者克莉丝汀的血液中提取出的T细胞，经过基因修饰后，能够识别并干掉肿瘤细胞，这些“杀手”被派遣回克莉丝汀体内。
CAR-T疗法中的“CAR”，有个拗口的名字，叫嵌合抗原受体，“T”是指T细胞，它是人体免疫系统中最优秀的“猎人”。
带有这种“嵌合抗原受体”的T细胞如果发现癌细胞，不仅会杀死它，还会开始分裂，创造出一支灭癌大军。
这一思路就是激活人体免疫系统，依靠人体自身的免疫机能去消灭癌细胞和肿瘤组织。
回输T细胞的过程大约一个小时，克莉丝汀回忆，当时她在脑海中想象，这些细胞像游戏里的吃豆人一样，去吃光自己体内的癌细胞。试验结果显示，通常需要30天到60天后，很多患者体内的癌细胞就消失了。
在绝大多数癌细胞刚出现的时候，人体的免疫系统就会识别并清除它们，将之扼杀，这就是身体的“免疫监控”。然而，总有极少数癌细胞进化出“伪装”能力，掌握一套逃脱免疫系统识别的办法。
人类尝试多种办法来截杀癌细胞，皆不尽如人意。最直接的方式是手术切除，可一旦癌组织没有切除干净，就会复发；放射疗法和化学疗法威力强大，但杀死癌细胞的同时，会消灭大量正常细胞，杀敌一千，自损八百。
消灭癌细胞，又不会伤害健康细胞的“靶向药物”，在近些年问世，遗憾的是，绝大多数靶向药物在使用一段时间后，疗效明显下降，原因在于狡猾的癌细胞只要在靶向位点稍微发生一点基因变异，就能躲过靶向药物的攻击。
免疫疗法似乎解决了以上缺陷。科学家认为，CAR-T疗法和检查点阻断药物一起，将共同引领新一代免疫抗癌革命。
免疫系统不但能够被激活，也会被抑制。免疫系统在发动大规模攻击之前，需要经过一些被称为免疫检查点的“关卡”，通过后才能发起“战争动员”，以防攻错目标。也就是说，这些检查点决定着T细胞的活化还是抑制。
癌症能够发病的原因，可能就在于癌细胞窃取了“口令”，将免疫系统一直卡在检查点，使其无法被激活。如此一来，医生可以通过阻断这些检查点，以释放免疫系统的活力。
科学家已经发现CTLA-4、PD-1和PD-L1这三种抗体，可卡住免疫系统。其中，PD-1和PD-L1能够特异性结合，一旦发生，T细胞便会进入无应答状态，失去猎杀癌细胞的功能。
2011年，第一个针对“检查点阻断”的免疫治疗药物Yervoy获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，目前已有5种以上的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，广泛用于治疗晚期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。
高效评估早期临床中联合肿瘤免疫治疗效果
这无疑也是近期很多病友私信我询问病情时最关注的问题。目前临床中有1000多种肿瘤免疫疗法的组合，因此迫切需要尽早评估这些组合的治疗效果。
鉴于抗肿瘤免疫涉及多个步骤，通过合理组合并同时快速调整免疫治疗的生物学步骤来增强肿瘤免疫治疗的效率非常有必要。然而令人生畏的肿瘤免疫生物学复杂性与向患者尽快提供最有效的免疫疗法的需求相矛盾。
与其他免疫疗法相比效果欠佳的肿瘤免疫治疗方案应尽早取消，以便采用更有效的方法。改进临床前和临床研究和整合方法，尤其是改进临床前模型或许可以更好的进行临床转化，这将也能将治疗组合方法与患者更好的匹配。
基于免疫的疗法可对不同的生物学步骤表现出直接或者间接的作用。尽管对PD-L1/PD-1抑制剂进行了深入研究，但是我们仍然不能清楚的了解抑制剂对于抗肿瘤免疫反应各个步骤的作用。
迄今为止，已经验证的有效的联合免疫疗法治疗方案已经应用到临床，对缩小肿瘤细胞和治疗很有裨益。
从免疫学上讲，此类免疫治疗组合不应要求每个组分具有单独的反应活性，某些组分治疗效应相辅相成，互相依赖。但是最有效的组合极大地受限于具有单独活性的治疗药物，此类组合为方案制定的优先顺序提供支持。
相信关注免疫治疗的读者都有发现，传统临床研究的ORR、PFS、OS等终点，并不是十分适用于评估免疫治疗。
从治疗目的来说，使用免疫治疗是为了持久的治疗效果和更长的生存期，但是在目前的临床研究评估体系里，还缺乏对应的方法。没有分析手段，则需要更长时间的随访才能获得有力的结论。
此外，免疫治疗有着特殊的临床进程，比如说治疗的延后效应和假进展，这也是ORR和PFS无法公正评估的。
不幸的是，短时间内我们可能还无法看到合适的新评估方法。目前已经有几种新标准提出[18-20]，不过它们还需要大量的临床数据验证和不断的修改。
多药组合优化生存
抗肿瘤免疫节点颇多，未来最佳的免疫治疗方案很可能并非单独的某个疗法，而是多种治疗多管齐下，同时调控每个环节。
如果按照这种思路，完整的治疗方案可能包括对癌细胞的杀伤、降低肿瘤负荷、增加肿瘤对免疫疗法的敏感性、激活内源免疫反应、促进免疫细胞浸润、维持长期免疫以延长生存曲线等等。
实现以上目标，可以考虑的手段包括解放免疫检查点、寻找可用的新抗原、克服免疫排斥、增加Ⅰ类MHC分子、增加T细胞存活，以及联合放化疗等细胞毒性疗法。
新的组合要在药物剂量上多做考虑，有些药物可能不需要全程给药，就能够产生足够的治疗收益。总的来说要避免生物毒性，最大程度发挥协同效应。先例可以参考经典的化疗组合，当然在有免疫治疗参与的情况下方案会更加复杂。
多药方案的确定需要新的试验方法，例如伞式试验、平台试验和篮子试验。这类研究方法允许更加灵活的药物组合切换。真实世界数据也能为临床试验提供适当的对照组。
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