2月份美國紀念斯隆凱瑟琳癌症中心的研究人員發表在國際知名期刊《Nature》的一項新研究有望突破這一長久以來的瓶頸。
裡德爾團隊人員從患者克莉絲汀的血液中提取出的T細胞，經過基因修飾後，能夠識別並幹掉腫瘤細胞，這些“殺手”被派遣回克莉絲汀體內。
CAR-T療法中的“CAR”，有個拗口的名字，叫嵌合抗原受體，“T”是指T細胞，它是人體免疫系統中最優秀的“獵人”。
帶有這種“嵌合抗原受體”的T細胞如果發現癌細胞，不僅會殺死它，還會開始分裂，創造出一支滅癌大軍。
這一思路就是激活人體免疫系統，依靠人體自身的免疫機能去消滅癌細胞和腫瘤組織。
回輸T細胞的過程大約一個小時，克莉絲汀回憶，當時她在腦海中想象，這些細胞像遊戲裡的吃豆人一樣，去吃光自己體內的癌細胞。試驗結果顯示，通常需要30天到60天后，很多患者體內的癌細胞就消失了。
在絕大多數癌細胞剛出現的時候，人體的免疫系統就會識別並清除它們，將之扼殺，這就是身體的“免疫監控”。然而，總有極少數癌細胞進化出“偽裝”能力，掌握一套逃脫免疫系統識別的辦法。
人類嘗試多種辦法來截殺癌細胞，皆不盡如人意。最直接的方式是手術切除，可一旦癌組織沒有切除乾淨，就會復發；放射療法和化學療法威力強大，但殺死癌細胞的同時，會消滅大量正常細胞，殺敵一千，自損八百。
消滅癌細胞，又不會傷害健康細胞的“靶向藥物”，在近些年問世，遺憾的是，絕大多數靶向藥物在使用一段時間後，療效明顯下降，原因在於狡猾的癌細胞只要在靶向位點稍微發生一點基因變異，就能躲過靶向藥物的攻擊。
免疫療法似乎解決了以上缺陷。科學家認為，CAR-T療法和檢查點阻斷藥物一起，將共同引領新一代免疫抗癌革命。
免疫系統不但能夠被激活，也會被抑制。免疫系統在發動大規模攻擊之前，需要經過一些被稱為免疫檢查點的“關卡”，通過後才能發起“戰爭動員”，以防攻錯目標。也就是說，這些檢查點決定著T細胞的活化還是抑制。
癌症能夠發病的原因，可能就在於癌細胞竊取了“口令”，將免疫系統一直卡在檢查點，使其無法被激活。如此一來，醫生可以通過阻斷這些檢查點，以釋放免疫系統的活力。
科學家已經發現CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種抗體，可卡住免疫系統。其中，PD-1和PD-L1能夠特異性結合，一旦發生，T細胞便會進入無應答狀態，失去獵殺癌細胞的功能。
2011年，第一個針對“檢查點阻斷”的免疫治療藥物Yervoy獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，目前已有5種以上的腫瘤免疫治療藥物在美國上市，廣泛用於治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。
高效評估早期臨床中聯合腫瘤免疫治療效果
這無疑也是近期很多病友私信我詢問病情時最關注的問題。目前臨床中有1000多種腫瘤免疫療法的組合，因此迫切需要儘早評估這些組合的治療效果。
鑑於抗腫瘤免疫涉及多個步驟，通過合理組合並同時快速調整免疫治療的生物學步驟來增強腫瘤免疫治療的效率非常有必要。然而令人生畏的腫瘤免疫生物學複雜性與向患者儘快提供最有效的免疫療法的需求相矛盾。
與其他免疫療法相比效果欠佳的腫瘤免疫治療方案應儘早取消，以便採用更有效的方法。改進臨床前和臨床研究和整合方法，尤其是改進臨床前模型或許可以更好的進行臨床轉化，這將也能將治療組合方法與患者更好的匹配。
基於免疫的療法可對不同的生物學步驟表現出直接或者間接的作用。儘管對PD-L1/PD-1抑制劑進行了深入研究，但是我們仍然不能清楚的瞭解抑制劑對於抗腫瘤免疫反應各個步驟的作用。
迄今為止，已經驗證的有效的聯合免疫療法治療方案已經應用到臨床，對縮小腫瘤細胞和治療很有裨益。
從免疫學上講，此類免疫治療組合不應要求每個組分具有單獨的反應活性，某些組分治療效應相輔相成，互相依賴。但是最有效的組合極大地受限於具有單獨活性的治療藥物，此類組合為方案制定的優先順序提供支持。
相信關注免疫治療的讀者都有發現，傳統臨床研究的ORR、PFS、OS等終點，並不是十分適用於評估免疫治療。
從治療目的來說，使用免疫治療是為了持久的治療效果和更長的生存期，但是在目前的臨床研究評估體系裡，還缺乏對應的方法。沒有分析手段，則需要更長時間的隨訪才能獲得有力的結論。
此外，免疫治療有著特殊的臨床進程，比如說治療的延後效應和假進展，這也是ORR和PFS無法公正評估的。
不幸的是，短時間內我們可能還無法看到合適的新評估方法。目前已經有幾種新標準提出[18-20]，不過它們還需要大量的臨床數據驗證和不斷的修改。
多藥組合優化生存
抗腫瘤免疫節點頗多，未來最佳的免疫治療方案很可能並非單獨的某個療法，而是多種治療多管齊下，同時調控每個環節。
如果按照這種思路，完整的治療方案可能包括對癌細胞的殺傷、降低腫瘤負荷、增加腫瘤對免疫療法的敏感性、激活內源免疫反應、促進免疫細胞浸潤、維持長期免疫以延長生存曲線等等。
實現以上目標，可以考慮的手段包括解放免疫檢查點、尋找可用的新抗原、克服免疫排斥、增加Ⅰ類MHC分子、增加T細胞存活，以及聯合放化療等細胞毒性療法。
新的組合要在藥物劑量上多做考慮，有些藥物可能不需要全程給藥，就能夠產生足夠的治療收益。總的來說要避免生物毒性，最大程度發揮協同效應。先例可以參考經典的化療組合，當然在有免疫治療參與的情況下方案會更加複雜。
多藥方案的確定需要新的試驗方法，例如傘式試驗、平臺試驗和籃子試驗。這類研究方法允許更加靈活的藥物組合切換。真實世界數據也能為臨床試驗提供適當的對照組。
閱讀更多 腫瘤學說 的文章
